Medicina de Precisión

En la leucemogénesis de la leucemia mieloide aguda, especialmente asociada a la mielodisplasia, el proceso de hipermetilación del ADN dentro de los genes de control del ciclo celular y los genes supresores es fundamental. En la práctica clínica se utilizan fármacos que afectan al proceso de metilación de los ácidos nucleicos. Estos fármacos son inhibidores de la metiltransferasa del ADN, lo que se traduce en hipometilación de los ácidos nucleicos, que a su vez conduce a la activación de genes supresores responsables de la inhibición de la transformación y progresión de las neoplasias malignas. Dos fármacos hipometilantes, azaciticina y decitabina son los más conocidos y tienen efectos en la prolongación de la supervivencia global de estos pacientes [13]. También se han realizado estudios con SGI-110 (guadecitabina), otro fármaco desmetilante, que parece ser más eficaz que sus predecesores [11].

Debido a la extremadamente compleja y diversa patogénesis de la leucemia mieloide aguda, el tratamiento no puede basarse en inhibición de una única vía de señalización. El abordaje terapéutico debe ser con varios fármacos y basado en tratamiento sistémico junto con terapia dirigida. Esta última debe ser de precisión en función del perfil genético del subtipo de leucemia mieloide aguda en cuestión. Esto puede conducir a la curación en algunos casos. La terapia dirigida también puede utilizarse para el tratamiento de mantenimiento en presencia de enfermedad residual. 

Enfermedades Linfoproliferativas

Al igual que en el caso de la leucemia mieloide aguda, la diversidad patogénica de las enfermedades linfoproliferativas agresivas es tan grande que no existe un tratamiento único y específico para cada entidad patológica. Sin embargo, el proceso terapéutico ha sufrido una revolución al añadir al tratamiento estándar los logros de la investigación científica básica sobre tipos particulares de estados de linfoproliferación.

En los pacientes con linfoproliferación de células B se utiliza un anticuerpo monoclonal anti-CD20 al tratamiento estándar, lo que ha representado un aumento significativo en la tasa de respuesta, mayor supervivencia sin sintomatología y mayor supervivencia global. El primero en introducirse en la práctica clínica fue el rituximab, un anticuerpo híbrido humano – ratón reactivo con el antígeno CD20 [14]. Otro anticuerpo anti-CD20 es el ofatumumab, que es un anticuerpo humano que reacciona con un epítopo diferente al del rituximab. Actualmente se está investigando anticuerpos de segunda generación. El obinutuzumab, que es un anticuerpo humano glicosilado en el fragmento Fc, aumenta su capacidad de unirse a las células inmunocompetentes y da lugar a mayor citotoxicidad dependiente del anticuerpo y a la fagocitosis [15]. Además, la unión al antígeno induce muerte celular directa no relacionada con la apoptosis. Sin embargo, al igual que el rituximab, es utilizado en combinación con la quimioterapia.

Otro punto de interés para el tratamiento dirigido a la proliferación del linaje de células B es la vía del receptor de células B [16]. La investigación ha llevado al descubrimiento de la vía de señalización de la transducción de señales por una cascada de tirosina quinasas como la tirosina quinasa del bazo, la fosfatidilinositol-3 quinasa o la quinasa de Bruton. La activación del receptor inicia la proliferación y supervivencia celular. Estas observaciones han llevado al desarrollo de inhibidores de la transducción de señales de esta vía. El ibrutinib es un inhibidor molecular de la cinasa Bruton y conduce a la apoptosis celular [17]. El segundo fármaco es el idelalisib, un inhibidor de la cinasa PI3K [18]. Al igual que el ibrutinib, provoca la apoptosis celular.

Otras Estrategias Terapéuticas

Las estrategias para modificar el sistema inmunitario para combatir los tumores son un excelente ejemplo de medicina de precisión. Uno de estos métodos está basado en anticuerpos dirigidos contra los puntos de control inmunitarios (CTLA-4 y PD-1), induciendo a los linfocitos T a luchar contra el tumor. La segunda estrategia, Los linfocitos T con un receptor de antígeno quimérico, consiste en la administración de linfocitos T modificados genéticamente y dirigidos al receptor específico del antígeno en las células tumorales [19]. Estas células se unen el antígeno CD19 en pacientes con leucemia linfoblástica aguda recidivante y refractaria y tienen eficacia terapéutica muy elevada, medida por el porcentaje de respuestas completas (aproximadamente 70%). Actualmente se están realizando ensayos en leucemia linfoblástica aguda, así como estudios preclínicos que evalúan la eficacia de este método en otras neoplasias hematológicas [20].

Conclusión

La medicina de precisión es, sin duda alguna, el futuro del tratamiento de las neoplasias hematológicas. El grado de individualización dependerá del conocimiento de los mecanismos que protegen a las células neoplásicas de la muerte. Actualmente, la terapia dirigida es un complemento del tratamiento sistémico. En el futuro, será posible combinar fármacos que modifiquen diferentes vías de señalización celular y la terapia estará basada en un tratamiento específico y dirigido únicamente. Sin embargo, es necesario recordar que estos fármacos también tienen efectos sistémicos, que en ocasiones causan complicaciones graves e irreversibles.

Referencias

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