Introducción
La medicina de precisión determina la eficacia de un tratamiento antes de su inicio en función de las características genéticas del paciente y de la enfermedad. Sus herramientas son las pruebas que estudian tanto el genoma como el proteoma del paciente. La aplicación de la terapéutica de precisión pretende seleccionar el tratamiento más eficaz para el paciente en ese momento. El proceso de individualización del tratamiento tiene dos ventajas: permite que la terapia pueda adaptarse mejor al paciente y hace que el paciente sea tratado de forma objetiva. La afirmación que debe tratarse al paciente y no a la enfermedad adquiere más fuerza en la medicina de precisión. Identificar la condición genética del paciente con cáncer y seleccionar el tratamiento adecuado parece ser el futuro de la medicina.
La cooperación entre médicos de distintas especialidades es fundamental en la medicina de precisión. La individualización terapéutica en función de la biología y estadio de la enfermedad es tan importante como la adaptación del tratamiento a las enfermedades concomitantes, estado general y edad del paciente. Sin embargo, el tratamiento adaptado a cada paciente tiene limitaciones. Para desarrollar una molécula «reparadora» adecuada es esencial conocer la biología de la enfermedad y su impacto en las vías metabólicas celulares individuales. Todavía existe un largo camino por delante de años de trabajo de laboratorio parar lograr la aplicación de esos resultados en el tratamiento de pacientes. Sin embargo, existen diferentes avances en algunas neoplasias malignas del sistema hematopoyético.
Leucemia Mieloide Crónica
Un ejemplo indiscutible de tratamiento «a medida» en oncohematología es el de los pacientes con leucemia mieloide crónica. La base molecular es una mutación del gen BCR (región del grupo de ruptura) que se fusiona con el oncogén Abl (gen de la leucemia del ratón de Abelson). Esto da lugar a un gen de fusión BCR-Abl responsable de producir la proteína p210 anormal con actividad tirosina quinasa. Esta enzima tiene actividad constante, llevando a proliferación celular anormal y excesiva. La presencia del gen es fundamental para el diagnóstico. Actualmente, el tratamiento de primera línea incluye el uso de pequeñas moléculas inhibidoras selectivas de la tirosina quinasa BCR-Abl.
El imatinib (inhibidor de la tirosina quinasa de primera generación) se une en el sitio de unión del adenosín trifosfato (ATP). Esto impide la transferencia del grupo fosfato del ATP a la tirosina de la proteína y bloquea la capacidad de activación de las proteínas que transmiten la señal proliferativa al núcleo celular, induciendo apoptosis de las células leucémicas [1,2].
La introducción de este tipo de fármacos ha cambiado el pronóstico de los pacientes con leucemia mieloide crónica y ha mejorado significativamente la supervivencia del 40% al 90% a los cinco años [3]. Aproximadamente 90% de los pacientes responden al tratamiento con imatinib y la respuesta es medida utilizando el producto del gen presente en el paciente [2]. La falta de respuesta está asociada con mayor frecuencia de ciertas mutaciones que impiden la formación de enlaces entre el fármaco y el BCR-Abl. Hasta la fecha, se han identificado unas 100 mutaciones de este tipo y algunas de ellas pueden superarse con el uso de inhibidores de la tirosina quinasa de segunda línea, como nilotinib y dasatinib. Sin embargo, las mutaciones T315I pueden mostrar resistencia a estos fármacos, por lo cual es necesario utilizar ponatinib (inhibidor de tercera generación) [4].
El primer estudio prospectivo, multicéntrico y no aleatorizado que evaluaba los efectos de la suspensión del imatinib tenía como objetivo identificar a los pacientes en los que el tratamiento actual conduciría a la curación de la leucemia mieloide crónica [5]. El tratamiento con imatinib se interrumpió tras al menos dos años de uso, cuando se alcanzó la mayor respuesta molecular (reducción cuantitativa del gen BCR-Abl por RT-PCR). Tras la interrupción del tratamiento, los pacientes fueron sometidos a seguimiento cercano para detectar posibles recaídas moleculares. Del total de 100 pacientes estudiados durante 2 años se observó recaída en 69%. El reinicio del tratamiento produjo nueva respuesta molecular. Los autores concluyeron que es posible lograr la cura la enfermedad en algunos pacientes con el inhibidor de la tirosina quinasa [5,6].
Otro proyecto que abordó la retirada de los inhibidores de la tirosina quinasa en pacientes fue un estudio europeo. En este participaron 700 pacientes de 8 países y su objetivo fue determinar los factores pronósticos de recaída tras la retirada del tratamiento. El primer análisis de 200 pacientes demostró que la recaída molecular se produjo en 45% de los pacientes, principalmente en los siguientes 6 meses tras la suspensión del tratamiento [7]. Aún no se conocen otros resultados ni evaluaciones precisas de los potenciales factores pronósticos.
A pesar de los excelentes resultados del tratamiento y de la posibilidad de interrumpirlo en aproximadamente 30% de los pacientes, persisten muchas interrogantes sobre la biología de la leucemia mieloide crónica. El conocimiento preciso de los factores causales y aquellos que influyen en la respuesta al tratamiento permitirán una mejor selección de los pacientes que se podrán beneficiar.
Leucemia Mieloide Aguda
A diferencia de la leucemia mieloide crónica, que es una enfermedad relativamente uniforme, en los pacientes con leucemia mieloide aguda el abanico de herramientas para la terapia dirigida puede ser mayor. Ya en el análisis de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se aprecia diferencias en esta entidad patológica, ya que se distinguen subtipos citogenéticos, que pueden estar modificados por la presencia anomalías citogenético, inmunológico y molecular adicionales [8]:
- Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes:
- t (8;21), t (15;17), inv (16), t (9;11), t (6;9), inv (3), t (1;22).
- Mutaciones NPM1, FLT3, CEBPA.
- Leucemia mieloide aguda con displasia.
- Leucemia mieloide aguda relacionadas con tratamientos previos (agentes alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II).
- Leucemia mieloide aguda no categorizadas previamente, que incluyen:
- Subtipos de la clasificación FAB.
- Leucemia aguda basofílica.
- Panmielosis aguda con mielofibrosis.
- Sarcoma mieloide.
- Proliferaciones mieloides en relación con el síndrome de Down.
- Neoplasias de células blásticas dendríticas plasmocitoides.
El tratamiento de la leucemia mieloide aguda con alteraciones citogenéticas – moleculares características puede enriquecerse con un tratamiento dirigido, orientado a una determinada anomalía genética. Los inhibidores de la quinasa FLT3 (Lestaurtinib, Midostaurin, Tandutinib, Sunitinib, KW-2449, Sorafenib y Quzartinib) han sido utilizados en ensayos clínicos para la leucemia mieloide aguda con mutaciones FLT3- ITD, que representan aproximadamente 30% de todos los casos [9]. A pesar de la actividad comprobada de estas moléculas, no pueden ser los únicos fármacos utilizado en estos, ya que no muestran una eficacia satisfactoria como monoterapia. Estos fármacos no están asociados a altas tasas de respuesta completa y, además, pueden producirse recaídas durante su uso. Sin embargo, pueden utilizarse como complemento de la quimioterapia intensiva, lo que aumenta considerablemente su eficacia. Además, pueden utilizarse como tratamiento de mantenimiento mientras se espera el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas [10].
En estudios preclínicos y clínicos en pacientes con leucemia mieloide aguda pueden probarse diferentes fármacos con actividad proapoptótica o anti-angiogénica; sin embargo, estas moléculas suelen bloquear sólo una vía celular, lo que es insuficiente para lograr la curación, pero son útiles en combinación con la quimioterapia estándar. Lo mismo ocurre con el uso de anticuerpos monoclonales contra antígenos de la superficie de las células leucémicas. En el caso de la leucemia mieloide aguda, un compuesto muy activo es la inmunoglobulina anti-CD33 conjugada con calquimicina (gentuzumab ozogamicina), pero la eficacia de este tratamiento depende de la masa tumoral. Cuanto más avanzada esté la enfermedad, menor será el efecto terapéutico depende de la concentración de antígenos, que es la diana terapéutica. El aumento de la dosis del fármaco conlleva una toxicidad inaceptable [11].
En años recientes, ha aumentado la capacidad de identificación de células madre leucémicas, las cuales se han convertido en un objetivo importante en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Es conocido que estas células desempeñan un papel clave en la recaída de la enfermedad y, por tanto, su destrucción debería estar asociada a curación. La identificación de antígenos de superficie en las células madre leucémicas no sólo ofrece la posibilidad de identificarlas en el paciente, sino que también abre camino para el uso de anticuerpos monoclonales contra estas moléculas. Hasta la fecha, se han identificado antígenos como CD123, CD44, CLL-1, CD96, CD47, CD32 y CD25 [12]. Los primeros resultados son alentadores. Sin embargo, son necesarios más estudios para confirmar la eficacia de dicho tratamiento.
