Existen otros factores que también pueden contribuir en la contrarregulación como son:
- Noradrenalina: Aumenta su concentración durante la hipoglucemia y por sus efectos a-adrenérgicos inhibe la secreción de insulina, estimula la secreción de glucagón y en el ámbito cerebral, actúa como neurotransmisor y en la regulación de la secreción de las hormonas hipofisarias anteriores.
- Ácidos grasos libres: Su aumento durante el ayuno contribuye a la producción de glucosa mediante la gluconeogenesis, y se utilizan como combustible principal de los tejidos.
- Glucosa: Ante una hipoglucemia grave se produce glucosa endógena aun cuando faltan otros factores contrarreguladores, pues es un sistema de emergencia de autorregulación hepática para proteger al cerebro.
El deterioro funcional de algunas de las hormonas contrainsulares es suficiente para que pueda desarrollarse una hipoglucemia grave, aunque el resto de las hormonas actúen normalmente o incluso, incrementen su acción.
En los sujetos sanos el primer mecanismo defensivo es la disminución de la secreción de insulina, lo que ocurre con niveles de glucosa plasmática de 4,4 mmol/L (80 mg/dL); mientras que la liberación de hormonas cotrarreguladoras comienza a producirse en torno a los 3,6 mmol/L (65 mg/dL).
En el paciente diabético la acción contrarreguladora está condicionada por varias situaciones:
a. La liberación de insulina no puede ser interrumpida ya que se ha administrado de forma exógena o está aumentada su producción endógena por la acción de las sulfonilureas y por tanto, seguirá utilizando la glucosa e inhibiendo su producción.
b. Durante el curso de la enfermedad puede producirse un deterioro de la respuesta de determinada hormona contrarreguladora.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
En el cerebro se encuentran lesiones de necrosis isquémica sobre todo al nivel del centro vasomotor, aunque existe una tendencia a la producción de alteraciones importantes de la corteza cerebral, los ganglios basales y del hipocampo. Particularmente en las crisis agudas aparecen petequias diseminadas, congestión y edema de las células nerviosas; que experimentarán una serie de transformaciones degenerativas con desaparición posterior, incluso, de cierto número de neuronas, principalmente en la zona laminar. Se pueden observar numerosas áreas de reacción glial, producirse la desmielinización y la encefalomalacia; además, se observa frecuentemente una degeneración nerviosa periférica.
Aunque casi siempre las lesiones de la hipoglucemia se producen en el cerebro, puede conducir también al infarto del miocardio, particularmente en diabéticos de edad avanzada.
CUADRO CLÍNICO
Los síntomas clínicos de hipoglucemia se agrupan en dos grandes categorías (Cuadro 2):
a. Síntomas adrenérgicos o colinérgicos causados por la descarga del sistema autónomo, que pueden ser variados, precoces o incluso imperceptibles si la hipoglucemia se desarrolla de forma insidiosa, e incluyen temblor, palpitaciones, ansiedad, hambre, sudación y parestesias.
b. Síntomas neuroglucopénicos como resultado de la escasez de glucosa neuronal, que generalmente son de aparición tardía y dependientes de las necesidades de glucosa de las diferentes estructuras del cerebro, aunque es la corteza cerebral la más susceptible a la hipoglucemia. Suelen comenzar por alteraciones del comportamiento, dificultad para pensar, confusión, sensación de acaloramiento, debilidad y cansancio. También pueden aparecer cefalea, mareos alteraciones visuales (visión borrosa y diplopia), dificultad para hablar, déficit focales neurológicos reversibles que recuerdan un accidente vascular cerebral en ancianos, convulsiones (más frecuentemente en niños), estado de coma, signos de descerebración o la muerte. Los síntomas neuroglucopénicos van a aparecer en dependencia del orden de aparición filogenético de las estructuras nerviosas, de forma tal que en las más tardíamente desarrolladas, los síntomas aparecerán primero (Cuadro 3).
Aunque los síntomas anteriormente mencionados son muy sugerentes de hipoglucemia, no son específicos; por lo que su diagnóstico puede ser auxiliado por la tríada de Whipple: (i) existencia de síntomas sugerentes de hipoglucemia, (ii) concentración de glucosa plasmática baja y (iii) mejoría de los síntomas cuando la glucemia se recupera.
DIAGNÓSTICO ANALÍTICO DE LA HIPOGLUCEMIA
Las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia pueden deberse en muchas ocasiones a otros trastornos, y por esta razón el diagnóstico de certeza debe ir acompañado, además de la clínica, de datos bioquímicos convincentes. Si la hipoglucemia aparece después de las comidas existen mayores posibilidades de que se trate de una hipoglucemia reactiva, a pesar de que se plantea que es una enfermedad muy rara que se diagnostica erróneamente con demasiada frecuencia; ya que es posible encontrar cifras inferiores a 2,5 mmol de glucosa plasmática después de la ingestión de glucosa en personas normales y asintomáticas. Su diagnóstico se posibilitará ante la presencia de síntomas típicos de hipoglucemia que desaparecen cuando se eleva la glucosa plasmática, y que este hecho coincida con la ingestión de una comida mixta habitual.
Por el contrario, muchos enfermos presentan glicemia inferior a 2,5 mmol/L después del ayuno nocturno de 10 a 12 horas, por lo que si la determinación de glucosa después del ayuno nocturno de forma repetida arroja valores inferiores a los antes mencionados, queda confirmada.
Si la glicemia no baja más allá de 2,5 mmol/L después del ayuno prolongado y sobre todo si este se combina con el ejercicio, puede descartarse el diagnóstico de hipoglucemia de ayuno. Como vimos anteriormente son muchos los procesos, casi todos orgánicos, los causantes de una hipoglucemia de ayuno o postabsortiva, por lo que su diagnóstico diferencial es amplio: por ejemplo los tumores extrapancreáticos suelen ser grandes y silentes desde el punto de vista clínico. El uso de insulina u otros fármacos hipoglucemiantes como agentes productores de hipoglucemia puede descartarse con un interrogatorio minucioso o la determinación de estos agentes en muestras de sangre u orina. La insuficiencia de órganos como riñón e hígado, cuando provocan hipoglucemia, se encuentran en su estadio más grave tanto desde el punto de vista clínico como analítico. La hipoglucemia neonatal es autolimitada y la cetótica se ha identificado en la medianía de la infancia caracterizada por hipoglucemia de ayuno con supresión de la secreción de insulina.
La secreción excesiva de insulina o el déficit de hormonas contrarreguladoras de la glucosa constituyen finalmente las otras causas posibles de hipoglucemia. Para hacer el diagnóstico de una secreción endógena excesiva de insulina, hay que determinar sus valores cuando la glicemia de ayuno se encuentre por debajo de 2,5 mmol/L, y se hará el diagnóstico de hiperinsulinismo si se corrobora una insulinemia mayor de 10 mU/mL. Una concentración superior a 5 mU/mL se considera sospechosa, por lo que se deberá realizar un estudio más profundo como la determinación del péptido C (péptido de conexión que se separa de la proinsulina durante su conversión en insulina), cuyos niveles aumentan en el hiperinsulinismo endógeno y desaparecen en los exógenos, excepto cuando existen anticuerpos anti-insulina y durante la administración de sulfonilureas, que pueden incrementarlo.
En resumen, el diagnóstico definitivo de una hipoglucemia de ayuno se realizará con las determinaciones de insulina y péptido C en el plasma en el momento en que las cifras de glicemia se encuentren por debajo de 2,5 mmol/L, además del análisis de los anticuerpos anti-insulina.
TRATAMIENTO
En la hipoglucemia reactivas o posprandiales es fundamental el tratamiento dietético y la restricción de hidratos de carbono, especialmente monosacáridos y disacáridos. Debe recomendarse que el tiempo entre las comidas no supere las 4 horas y que las raciones sean reducidas. Aunque el tratamiento farmacológico en este tipo de hipoglucemia no ha demostrado ser efectivo, existen ya algunas experiencias con medicamentos como la acarbosa y el miglitol que inhiben a la enzima a-glucosidasa (encargada de convertir los polisacáridos en azúcares absorbibles en el ámbito intestinal), lo que favorece que la absorción de los hidratos de carbono sea más lenta, y por tanto, que sea menor la secreción de insulina.
El aspecto terapéutico en la hipoglucemia de ayuno abarca dos fenómenos diferentes:
a) La recuperación de los síntomas neuroglucopénicos mediante la normalización de la glucosa plasmática, lo que puede lograrse mediante la administración de 25 a 50 gr de glucosa al 50% por vía endovenosa rápida, después de haber tomado una muestra para determinar la glucemia y otra para estudios ulteriores. Otra alternativa es la utilización de hormonas contrarreguladoras como el glucagón a dosis de 1mg IM para estimular la liberación de glucosa por el hígado.
b) Identificar la causa de hipoglucemia con el objetivo de erradicar definitivamente el problema. La provocada por fármacos se tratará con perfusión de glucosa e interrupción del medicamento. Si se comprueba déficit de hormonas se realizará su sustitución. Las alteraciones hepáticas, si no son reversibles cuando provocan hipoglucemia, suelen ser incompatibles con la vida. La hipoglucemia por inanición que se puede observar en la insuficiencia renal crónica, puede responder con una dieta rica en calorías y con comidas frecuentes. Los tumores extrapancreáticos productores de hipoglucemia pueden ser tratados mediante cirugía, quimioterapia o radioterapia.
Por último, la hipoglucemia de ayuno provocada por un hiperinsulinismo endógeno casi siempre es producida por tumores pancreáticos solitarios o múltiples. Teniendo en cuenta que el insulinoma es el tumor pancreático que con mayor frecuencia provoca hiperinsulinismo endógeno, decidimos abordarlo en el acápite siguiente.
INSULINOMA
Son tumores poco frecuentes de las células beta del páncreas, que se presentan en la mediania de la vida, excepto cuando se encuentran formando parte de una neuroadenomatosis endocrina múltiple de tipo 1 (NEM), que puede presentarse antes de los 30 años de edad. Casi siempre son pequeños, benignos y únicos.
CUADRO CLÍNICO
Presentan síntomas autonómicos y neuroglucopénicos que aparecen 5 horas o más después de consumir una comida, y que pueden ser modificados por el ejercicio, la dieta, la ingestión de etanol o el ayuno. Con mayor frecuencia se observa diplopia, visión borrosa, palpitaciones, debilidad y confusión. Otros sujetos tienen convulsiones refractarias como único síntoma.
DIAGNÓSTICO
Para realizar el diagnóstico debe buscarse la presencia de la tríada:
- Síntomas de hipoglucemia que mejoran una vez que aumenta la glucemia plasmática.
- Altos niveles de insulina plasmática y péptido C.
- Ausencia de sulfonilurea plasmática.
Hay que determinar cada 6 horas la glucosa, la insulina, el péptido C y el cortisol plasmático; en dependencia de la clínica y las cifras previas de glucemia.
Durante el periodo de ayuno el diagnóstico de hipoglucemia es difícil por el hecho de que personas sanas pueden tener niveles bajos de glucosa en el ayuno, sin que aparezcan los síntomas.
Las personas con insulinomas tienen menor supresión de insulina y péptido C endógeno por la acción de las hormonas contrarreguladoras.
Para su localización se puede utilizar la ultrasonografía pre y transoperatoria, que alcanza en la última una sensibilidad cercana al 90% y, aunque la tomografía axial computarizada constituye otro método convincente, en muchos casos se necesita de la habilidad del cirujano.
TRATAMIENTO
La eliminación del insulinoma mediante la cirugía es indudablemente el tratamiento de elección, pues en muchos de los casos se puede realizar la enucleación del tumor; pero en otro por ciento bastante considerable, ha de practicarse una hemipancreatectomia. En aquellos casos en los que la cirugía no resulte posible o reaparezcan los síntomas debe recurrirse al tratamiento médico, que también se aplicará durante el periodo en que se estudia la morfología del tumor; no así cuando se practican estudios de funcionalidad, ya que la mayoría de los fármacos utilizados se basan en la inhibición de la síntesis de insulina, su secreción endógena, o ambas.
