Estrés psicológico es un tema de amplia investigación a nivel mundial. Cambios en su comprensión y en los conocimientos sobre su respuesta fisiológica han sido desarrollados en las últimas décadas. El estrés integra respuestas fisiológicas de manera sorprendente de modo que su análisis es imposible de concebir sin una visión global de todos los eventos fisiológicos y moleculares. En esta revisión se presentan los elementos implicados en la respuesta al estrés, su mecanismo de acción y su visión integrada.
PALABRAS CLAVE:
Estrés psicológico, respuesta al estrés, cortisol, psiconeuroinmunoendocrinologia.
1. ESTUDIO DEL ESTRÉS Y SU CONCEPCIÓN ACTUAL
Hace más o menos setenta años, Hans Selye (1907-1983), pionero en el estudio de la fisiología del estrés, introdujo el concepto de estrés dentro del conocimiento médico y popular (1). Su teoría del estrés se fundamenta en la acción del sistema nervioso simpático y del sistema adrenocortical durante la reacción de emergencia. Selye presenta el síndrome de adaptación general como la forma en que se desarrolla la repuesta fisiológica ante un agente estresante. El síndrome se desarrolla en tres etapas: Reacción de alarma, recuperación de la homeostasis y fase de agotamiento derivado de la permanencia del estímulo. El primer paso (Reacción de alarma) resulta de la respuesta de la médula adrenal (liberación de epinefrina) y de la respuesta de la corteza adrenal (liberación de glucocorticoides). La fase de recuperación de la homeóstasis tiene como objeto recuperar la función corporal normal mediante la optimización de la defensa y la adaptación. Si el agente estresor continua se deriva a la última etapa que eventualmente tendría implicaciones sobre la salud e incluso causar la muerte (2).
Hoy, algunos de los conceptos desarrollados por Selye están siendo replanteados. Se ha demostrado que los diferentes tipos de estrés no resultan en una misma respuesta fisiológica; el eje hipotálamo-pituitario-adrenal y los nervios adrenérgicos y noradrenérgicos responden con patrones diferentes dependiendo del tipo de agente estresante (3); así mismo, se demostró que la respuesta no es igual en ambos sexos (4). Según el sexo la respuesta al estrés puede variar en la percepción, comportamiento y regulación fisiológica, así como en la intensidad de la respuesta (5).
McEwen propone la introducción de términos nuevos que clarifiquen la ambigüedad que se ha creado en torno a la palabra estrés. La Alostasis es ahora citada para referirse al sistema ordenador por el cual se logra estabilidad a través de un cambio. La alostasis incluye la acción de las hormonas del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, catecolaminas y algunas citocinas. El término es diferente al de homeostasis en cuanto a que este último se refiere al sistema vital y la alostasis a un sistema para el mantenimiento de su balance (1). Cuando el valor de las variables homeostáticas sale de sus límites se nombran como estados alóstasicos6, que resultan de la producción excesiva o disminuida de alguno de los mediadores de la respuesta (7).
2. MEDIADORES DE LA RESPUESTA
“Todos los sistemas del cuerpo responden a cambios agudos con alostasis dirigida a la adaptación” (1).
Por lo general- y aunque como más adelante veremos, hay variaciones según el género- es posible, para facilitar el entendimiento de la respuesta fisiológica al estrés, analizar la secuencia de eventos alóstasicos. Ante la llegada de un estímulo estresante, ocurre un inmediato incremento en la secreción de catecolaminas desde el sistema nervioso simpático, liberación hipotalámica de CRH vía portal, aumentando la secreción de ACTH, ocurre un decrecimiento en la secreción hipotalámica de GnRH y, a corto plazo, decrecimiento de la secreción de PRL y GH, y aumento de la secreción de glucagón desde el páncreas. Unos segundos más tarde, se encuentra la acción de las hormonas esteroides. En pocos minutos comienza la secreción de glucocorticoides estimulada y también la de hormonas esteroides gonadales (8). Las hormonas implicadas en la respuesta más inmediata (catecolaminas, CRH, ACTH, PRL, GH y Glucagón) están asociadas a respuestas rápidas a través de cascadas de segundos mensajeros (desde unos cuantos segundos a pocos minutos) que no afectan los procesos de trascripción y transducción de la información genética. Las acciones esteroideas son genómicas y pueden tardar horas en sus respuestas (9).
Velocidad en el cambio de la secreción hormonal ante un estímulo estresor (8)
- Aumento de la secreción de CRH (casi instantáneo)
- Aumento de la secreción de Catecolaminas (casi instantáneo)
- Aumento de ACTH (<1 minuto)
- Aumento de opiáceos (< 1 minuto)
- Baja de gonadotropinas (< 1 minuto)
- Aumento de prolactina y glucagón (<1 minuto)
- Aumento de glucocorticoides (< 1 minuto)
- Baja de esteroides gonadales (1-10 Minutos)
Tiempo de acción de los mediadores sobre los tejidos blanco (8)
- Aumento de catecolaminas (< 1 minuto)
- Aumento de CRH (< 1 minuto)
- Aumento de ACTH (5 minutos)
- Aumento de opiáceos (5 minutos)
- Baja de gonadotropinas (5 minutos)
- Aumento de prolactina, glucagón y GH (5-10 minutos)
- Aumento de glucocorticoides (10 minutos a horas)
- Baja de esteroides gonadales (1 hora-días)
- La erección (< 1 minuto)
Consecuencias fisiológicas de la respuesta al estrés (8)
- Aumento en el tono cardiovascular (Casi inmediato)
- Activación inmune (Casi inmediata)
- Movilización de energía (Casi inmediato)
- Perdida de la propiocepción y recepción del comportamiento sexual; perdida de Retención de agua y vasoconstricción (< 1 minuto)
- Incremento del flujo sanguíneo cerebral y utilización de la glucosa (1-2 minutos)
- Pérdida del apetito (1-2 minutos)
- Aumento de la consolidación de la memoria (1-2 minutos)
2.1 EFECTOS DE LAS CATECOLAMINAS
La adrenalina y noradrenalina son secretados instantáneamente como respuesta al estrés. Estas catecolaminas son sintetizadas por las células cromafines de la médula suprarrenal en un proceso bioquímico cuyo precursor es la tirosina que se capta a través de la sangre. Sin embargo, se cree que la mayor parte de la noradrenalina se origina en las terminales axónicas adrenérgicas relacionadas con el sistema vascular.
La adrenalina estimula la musculatura y el sistema conductor cardiaco (aumenta la frecuencia y el volumen cardiaco por acción sobre los receptores β-1 adrenérgicos); posee acción broncodilatadora (relajación de la musculatura lisa de los bronquios a través de los receptores β-2 adrenérgicos); acción vasodilatadora de las arteriolas de los músculos (Receptor β-2 adrenérgicos): estimula la glucogenólisis hepática y liberación de glucosa a la sangre (mediado por receptores β-2 adrenérgicos); aumenta la liberación de ácidos grasos libres a la sangre (adipositos). Estas acciones capacitan al organismo para enfrentar cambios súbitos. Los receptores adrenérgicos implicados en la cascada están acoplados a proteínas G con segundos mensajeros (10).
Tanto la adrenalina como la noradrenalina, además de emular los efectos de la descarga nerviosa noradrenérgica, tienen implicaciones en la regulación metabólica: Glucogenólisis en el hígado y en el músculo, movilización de ácidos grasos libres, incremento de los niveles de lactato sanguíneos y aumento de la tasa metabólica. Se ha demostrado que la adrenalina siempre induce mayor ansiedad y miedo (11).
2.2 GLUCOCORTICOIDES
Las hormonas sintetizadas en las glándulas suprarrenales (esteroides) bien pueden ser mineralocorticoides (como la aldosterona) o glucocorticoides (como el cortisol). Los más importantes en la respuesta al estrés son los glucocorticoides.
Los glucocorticoides son sintetizados en la zona fascicular y reticular. La zona fascicular es menos activa (actúa como reserva) mientras la zona reticular es mucho más activa. Las dos zonas pertenecen a la corteza de las glándulas (10).
2.2.1 Acciones de los glucocorticoides
Durante la respuesta al estrés, las acciones de los GCs pueden ser clasificadas como permisivas, supresivas, estimulantes y preparativas. Permisivas aquellas que se ejecutan por GC que están presentes desde antes del estímulo estresor y que priman los mecanismos de defensa cuando se produce la respuesta, actúan mientras no hay incremento de la concentración de GC por inducción de estrés. Las acciones supresivas se producen unas horas después de la llegada del agente estresante, inhiben respuestas del primer pico de hormonas de la respuesta (catecolaminas), tienden a eliminar los altos niveles de GC inducidos por el estímulo. Las acciones estimulantes son aquellas que aumentan la acción de las primeras hormonas de la respuesta, aumentan los cambios fisiológicos tempranos, significan una ventaja en la respuesta al estresor. Y las acciones preparativas son las que no actúan en la primera respuesta a un agente estresor pero que modulan las respuestas repetidas al mismo agente (8).
La duración y el tiempo de exposición a las hormonas tienen la mayor influencia sobre las respuestas (12). El exceso de GC por unos minutos e incluso pocos días es benéfico, sin embargo la sobre exposición puedes ser fatal (13).
2.2.1.1Efectos cardiovasculares
Como respuesta al estímulo estresante, ocurre una rápida activación del sistema cardiovascular. Se eleva la presión arterial, aumenta la frecuencia cardiaca, vasoconstricción de los vasos mesentéricos y renales y dilatación de los vasos que irrigan el músculo esquelético (14).
Esta activación resulta de la mediación de las catecolaminas y CRH. La CRH regula la liberación de la ACTH, este péptido sirve de puente de unión entre el sistema autónomo y el adrenocortical durante la respuesta al estrés (15), mientras que los GC inducen efectos permisivos sobre los tejidos cardiaco y vascular (16).Los GCs también prolongan la acción de las catecolaminas sobre las uniones neuromusculares por decrecimiento de los niveles de la cate col-o-metiltransferasa y la monoxidasa e inhiben la reabsorción de catecolaminas (17). Los GCs aumentan la sensibilidad cardiovascular a las catecolaminas por incremento de la afinidad de los receptores β-adrenérgicos en las arterias del tejido muscular18, en una cascada acoplada a proteínas G y síntesis de cAMP por inducción de catecolaminas (8).
En la mucosa nasal se han reportado aumentos en los niveles de mRNA del receptor adrenérgico (19).
Los GCs también pueden inhibir algunas de las funciones simpáticas. Inhiben la liberación de catecolaminas ante algunos agentes estresantes (20) e inducen la disminución del recambio de noradrenalina en el tejido cardiaco. Además en la mayoría de los casos, GCs facilitan todos los efectos fisiológicos implicados en la respuesta simpática ante el estrés (8).
Hay evidencias que sugieren que los efectos de estresores (especialmente hemorragia y volumen sanguíneo) que se dirigen hacia la secreción de hormonas vasoconstrictoras (siendo incluso este efecto opuesto a la acción de los GC) por una reacción supresiva (21-22).
2.2.1.2 Efecto sobre el metabolismo
El metabolismo intermedio también se ve afectado por la acción de las hormonas que responden ante el estrés. . Los GCs estimulan la glucogenólisis y gluconeogénesis hepática e inhibición del transporte sérico de glucosa y su utilización. Los GCs también movilizan lípidos por lipólisis en los adipositos y de aminoácidos a través de la inhibición de la síntesis de aminoácidos y estimulación de la proteolisis en varios tipos musculares (8).
Los GCs median permisivamente la respuesta metabólica al estrés, en sinergia con las catecolaminas, GH y glucagón estimulando la lipólisis y elevando las concentraciones de glucosa circulante (estimulación de gluconeogénesis y glucogenólisis) (23-24).
2.2.1.3 Efectos sobre la fisiología reproductiva
Los niveles de GCs derivados de la respuesta al estrés inhiben la fisiología y el comportamiento reproductivo (La CRH y opiáceos han sido relacionados con este efecto). La activación simpática mediada por estrés inhibe la iniciación parasimpática de la erección (25). Los GCs decrecen la liberación de GnRH y este a su vez estimula la liberación de LH desde la hipófisis. Adicionalmente GCs reducen la respuesta gonadal a la LH (mayor en hombres) (26).
2.2.1.4 Efectos neurobiológicos
Los avances en los efectos neurobiológicos de los GC han sido difíciles y aún existen muchos mecanismo que se desconocen. Sin embargo algunos de sus efectos han sido determinados y se conoce su mecanismo de acción.
Transporte y utilización de Glucosa en el cerebro
El estrés incrementa la utilización local de glucosa en el cerebro en tan sólo unos segundos (27) mediada por la activación simpática. Se duda que sea una acción directa de las catecolaminas porque estas no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, más bien, se propone que es debida a la actividad simpática estimuladora del sistema cardiovascular incrementando el flujo sanguíneo. Los GCs tienen un efecto inhibidor sobre el transporte de glucosa (28) que al parecer se presenta también en el cerebro. In vivo, GCs inhiben el uso de glucosa en el cerebro (29), para que esto suceda, se requieren niveles de GCs inducidos por estrés (aproximadamente 100 nM) y es mediado por receptores de GCS. También el transporte de glucosa en neuronas, glía y células endoteliales es inhibido in Vitro (30-31). En pocos minutos se produce translocación de los transportadores de glucosa lo que impide almacenar glucosa; en días, se ve un decrecimiento en el mRNA para el transportador de glucosa (32).
Apetito y saciedad
El estrés suprime la sensación de saciedad en menos de una hora. Este efecto es mediado por la CRH; la CRH es un potente agente anoréxico (33). El apetito normalmente está relacionado con el ciclo circadiano al tiempo que los GCs están también regulados por este ciclo. La acción de los GCs está relacionada al centro del núcleo paraventricular del hipotálamo, demostrado por experimentos con implantes de GCs cristalinos que lo estimulan (34). GCs estimulan el apetito monotónicamente. La aparente contradicción se explica porque a niveles basales de GCs se estimula el apetito (35), concentraciones después del estímulo estresante hacen perder el apetito (36). La inhibición, es al parecer debida a que los altos niveles de GC estimulan la liberación de insulina. Los efectos inhibitorios de la insulina sobre el apetito (37) son más grandes que los efectos estimulatorios de los GCs; en la ausencia de la estimulación inducida por GCs por la insulina, los GCs estimula el apetito (35).
Formación de la memoria
Períodos de estrés agudo incrementan la formación de ciertos tipos de memoria, evidenciado en estudios sobre personas que han vivido eventos catastróficos (38). Se observa mayor retención de eventos emocionales, las catecolaminas median estos procesos (39).
El aumento en la glucosa disponible en el cerebro después del estímulo estresor tiene que ver con el proceso de formación de la memoria (40), este hecho cuantifica el alto costo metabólico dirigido a la plasticidad neuronal durante el aprendizaje8. Los efectos de los GCs se concentran sobre el hipocampo, región asociada a la memoria y el aprendizaje (41). El hipocampo mantiene una estrecha relación con la corteza para hipocámpica frontal. Las conexiones del hipocampo con el diencéfalo también participan en la memoria (11).
Niveles basales de GCs aumentan la excitabilidad del hipocampo (vía receptores de mineralocorticoides.) (42). Opuesto a esto, los niveles de estrés de GCs tienen efectos opuestos. En tan sólo algunas horas, los GCs interrumpen tanto la plasticidad sináptica como la excitabilidad del hipocampo (por hiperpolarizaciones prolongadas) (43). Estos niveles también pueden inhibir el transporte y utilización de glucosa. Prolongada exposición a GCs de estrés puede atrofiar los procesos neuronales en el hipocampo y causar muerte neuronal (44).
3. INMUNONEUROENDOCRINOLOGIA DEL ESTRÉS
Las interacciones entre los sistemas inmunitario y neuroendocrino son bien conocidas. Avances en inmunotoxicologia y en neurotoxicologia han ampliado nuestros conocimientos actuales sobre las redes de comunicación inmunoneuroendocrinas.
El ambiente donde se desarrolla un individuo (incluyendo el estatus socioeconómico) ha sido documentado como un factor que interviene en la modulación neuroinmunológica. Por lo general, estratos socioeconómicos bajos están asociados con ambiente favorecido por la presencia de agentes toxificantes y alergenos, malnutrición y acceso limitado a servicios de salud (45). El estrés psicológico puede relacionarse al desarrollo de enfermedades inducidas por conductas perjudiciales para la salud (abuso de alcohol, uso de sustancias psicoactivas) (46, 47,48, 49) sobreexceso físico y pérdida del sueño (50). Estrés psicológico combinado con estrés físico y químico, puede incrementar la reactividad inmune o disminuirla, sobretodo en estadios crónicos (45).
3.1 REDES INMUNONEUROENDOCRINAS
Las células inmunitarias pueden recibir señales de hormonas (Corticosteroides, insulina, GH, Testosterona, Estradiol, Prolactina, Agentes β adrenérgicos, Acetilcolina, Endorfinas y Encefalinas) a través de receptores (51).
Los GC liberados durante la respuesta al estrés inhiben a los LTH1 y Macrófagos. La IL-1, IL-6 y TNF, mediadores de la respuesta inmune, inducen al eje hipotálamo-pituitario-adrenal, la producción de GCs que limitan la respuesta inmunológica. Los GCs inhiben la mayoría de los proceso de la respuesta inmune: se incluyen la proliferación de linfocitos, producción de inmunoglobulinas, citocinas y mediadores de la inflamación, y la toxicidad celular y la producción de leucotrienos inflamatorios (52).
Sin embargo, la dexametasona (un GC) previene la apoptosis por la activación de la célula T, al inducir la expresión de GLIZ (Glucocorticoid-induced leucine zipper). Este péptido interacciona con el CMH y el TCR (t cell receptor). Cuando la activación de las células T se da en ausencia de los GCs, se pierde progresivamente la GLIZ y se produce la apoptosis. Al parecer, la protección mediada por GCs y GLIZ, se debe a efectos sobre el NFkB (51).
Se ha comprobado también la acción de los mediadores de la respuesta inmune sobre el sistema neuroendocrino. IL-1 causa fiebre, liberación de CRH, aumenta los niveles de GCs, estimula la liberación de GH y PRL, inhibe la liberación de somatostatina, inhibe la síntesis de THR, estimula la liberación de AVP y estimula la producción de IL-6. IL-2 estimula la liberación de ACTH, GCs, PRL y GH, TNF y IL-2. IL-6 estimula la liberación de ACTH, GCs y GH. TNF inhibe la liberación de GH, estimula la secreción adrenocortical de ACTH, inhibe la secreción de TSH, T4 y T3, inhibe la respuesta tiroidea a TSH e incrementa la liberación de PRL. IFN α/β induce esteoidogénesis en la corteza adrenal, aumenta la toma del yodo en la tiroides, excita neuronas, eleva los niveles de ACTH y GCs (53).
Las células del sistema inmune producen péptidos neuroendocrinos. Los linfocitos producen ACTH, GH, PRL, VIP y somatostatina; Macrófagos producen ACTH (estimulada por CRH e inhibida por GCs); las células T producen TSH (estimulada por la TRH e inhibido por la hormona tiroidea), hCG, encefalinas; los leucocitos mononucleares producen VIP y somatostatina y los timocitos AVP, Oxitocina y neurofisina (54).
3.2 EFECTOS INHIBITORIOS O ESTIMULANTES DE LAS HORMONAS DEL ESTRÉS: LA DISCUSIÓN
Aunque en su mayoría los efectos demostrados de las hormonas del estrés son inhibitorios nueva evidencia sugiere que esto no necesariamente es así (55). Se conocen hoy los efectos estimulantes de las hormonas del estrés sobre la inmunidad innata y humoral, especialmente en la piel: incremento en el número y función de NK (56); la epinefrina y corticosterona se asocian a cambios en la distribución sanguínea de leucocitos (57) y son mediadores del incremento de la función inmune (58); incrementan los efectos del IFN γ (59), e inducen el incremento de receptores para IFN γ en monocitos humanos (60).
Las hormonas del estrés también actúan como potenciadoras de la presentación de antígenos, reclutamiento y activación leucocitaria (61). Con respecto al reclutamiento, se sabe que el IFN-γ incrementa la expresión de L-selectina (CD62-L), antígeno asociada a la función leucocitaria (LFA-1) y molécula de adhesión celular (ICAM-1) sobre células endoteliales, leucocitos y queratinocitos (en la piel) (62, 63, 64, 65,66). Bajos niveles de corticosteroides han mostrado incrementar la activación y proliferación de células T (67).
Estas hormonas también han mostrado incrementar la producción de proteínas de fase aguda (68), factores del complemento (69), factor inhibitorio de migración de macrófagos (70) y sialoadhesinas (71). GCs actúan en sinergia con el IFN-γ induciendo a los receptores Fcy sobre líneas celulares monociticas humanas (72,73) y macrófagos peritoneales (74), y esta inducción se relaciona con el incremento de la fagocitosis (73).
Son muchos los estudios, sin embargo, que muestran efectos inhibitorios de las respuestas alostásicas sobre el sistema inmune. El estrés psicológico puede impactar sobre la severidad y apariencia de los síntomas de enfermedades provocadas por virus (75). El estrés influencia la respuesta de células T y la producción de anticuerpos específicos contra virus de la hepatitis B y vacunas para virus de la influencia (76, 77,78). Otros estudios demuestran que personas con episodios frecuentes de infección por el HSV bucal, reactivación del virus del herpes, incluyendo virus de Epstein-Barr y virus Varicella Zoster han vivido experiencias traumáticas de la vida (como la muerte de un familiar), tienen problemas personales o dificultades en el trabajo (80). Se ha confirmado también que el estrés psicológico incrementa las posibilidades de reactivar una infección por HSV-1 (81).Un estudio publicado este año, prueba la relación entre eventos catastróficos de la vida, bajo estrato socioeconómico y autoinmunidad a las células β del páncreas en niños, así el estrés psicológico está relacionado con el desarrollo de diabetes mellitus tipo I en niños portadores de la susceptibilidad genotípica (82). El estrés psicológico también activa las células mononucleares (83) por una cascada de señalización que incluye liberación de catecolaminas, respuesta de proteínas G asociadas a receptor y dirigida hacia la activación del NF-kβ. La activación del NF- kβ está ligada a la aterogénesis como efecto de la sobrecarga alostásica (84). También se relaciona con numerosas perturbaciones patofisiológicas celulares: aumento de la concentración de glucosa, proteínas s-100, péptidos amiloides β que inducen la activación del NF-kβ (85, 86,87).
La discusión está abierta. El hecho que la respuesta alostásica sólo tuviera efectos inmunosupresivos sería una desventaja evolutiva88. Sin embargo, son muchos los estudios que relacionan todos los tipos de estrés con susceptibilidad a infecciones, cáncer (89,90), autoinmunidad (91,92), decrecimiento de la distribución leucocitaria e inhibición de la producción de citocinas y PG (Prostaglandinas) y función leucocitaria (94,95).
4. OTROS ASPECTOS QUE DETERMINAN LA RESPUESTA AL ESTRÉS
El estrato socioeconómico (96, 97,98) y el estilo de vida pueden actuar como factores protectores de la salud en el mejor de los casos o como factores deteriorantes en el peor de los casos. También el ambiente de trabajo, género, exposición repetida al agente estresante son determinantes durante la respuesta alostásica. En esta sección se presenta la visión actual de los efectos de estos factores durante la respuesta.
