Enfermedades carenciales: Anemias
El hierro es un elemento esencial que está presente en una variedad de sistemas moleculares. El hierro es un constituyente importante de la hemoglobina y la mioglobina. A partir de su asociación con estas proteínas, la función principal del hierro en el organismo abarca el transporte de oxígeno y su almacenamiento dentro de la sangre y el aporte de oxigeno dentro del músculo. Cantidades mínimas de hierro se asocian con enzimas tales como citocromos contenedores de hem y proteínas hierro-sulfuradas. En estas proteínas del metabolismo energético del hierro juega un rol en la transferencia de electrones. Además el hierro actúa como catalizador para la oxigenación, hidroxilación y otros procesos metabólicos vitales. El hierro también participa en la proliferación celular, la producción y eliminación de radicales de oxígeno y a través de ellos en importantes reacciones de defensa inmune.
La falta de hierro limita severamente el metabolismo energético. Los síntomas más comunes de déficit de hierro, tales como fatiga crónica, falta de concentración, susceptibilidad al stress y bajo rendimiento, pueden asociarse con una reducción general del metabolismo energético. Más aun, el déficit de hierro también se asocia con una serie de manifestaciones no hematológicas, incluyendo la disminución del rendimiento mental y cognitivo y un incremento en la susceptibilidad a infecciones.
El suministro adecuado de hierro es de gran importancia. Dada la amplia esfera de acción del hierro en el organismo humano, los estados de déficit de hierro, incluso antes de la anemia manifiesta, pueden llevar a mal funcionamiento y la reducción de los rendimientos físicos. Enfermedades como insuficiencia renal crónica y enfermedad inflamatoria intestinal crónica están generalmente acompañadas de una importante anemia por déficit de hierro.
El hierro es reconocido como un nutriente esencial por más de un siglo de estudios sobre sus funciones fisiológicas. La deficiencia de hierro conlleva a la anemia que es una de las enfermedades carenciales más comunes del mundo. Numerosos avances en el estudio del hierro, en su metabolismo y acción bioquímica se han adelantado hasta la fecha, pero algunos procesos como la regulación intestinal y absorción de este mineral todavía no se conocen. El cuerpo humano adulto mantiene el hierro en dos reservorios específicos: 1. Hierro funcional en la hemoglobina, mioglobina y algunas enzimas y 2. En forma de almacenamiento como ferritina, hemosiderina y transferrina. Dos problemas específicos con el hierro en el estado nutricional que predominan son: la incidencia de la deficiencia de hierro (anemia) y el papel del hierro en un excesivo consumo que desarrolla enfermedades cardiacas y hasta cáncer.
El hierro es el oligoelemento más abundante en el cuerpo humano y uno de los elementos más abundantes en la naturaleza. El contenido de hierro promedio en el cuerpo de un adulto sano es aproximadamente de entre 3-4g (40- 0mg/kg peso corporal). El hierro como ion de hierro libre es altamente toxico para las células humanas. Esta, por lo tanto, siempre ligado a y/u oculto por una capa proteica. Prácticamente la totalidad del hierro corporal está contenido en los eritrocitos en forma de hierro ligado a la hemoglobina (aprox. 2500mg) otros 400mg se requieren como hierro activo en la mioglobina y varias enzimas. Este hierro funcional constituye aprox el 75% del pool total de hierro corporal.
Si el suministro de hierro es adecuado, el 25% (entre 800 y 1200mg aprox) de la reserva de hierro se almacena como hierro de depósito en el sistema reticuloendotelial (SRE) del hígado, el bazo y la medula ósea. La cantidad de hierro de depósito es un equilibrio variable entre el aporte y la perdida de hierro.
Tabla 1: distribución de hierro en adultos
Absorción, transporte, almacenamiento y excreción
El hierro dietario existe en dos formas químicas: 1. Hierro hemico que se encuentra en la hemoglobina y la mioglobina y 2. El hierro no hemico, el cual se encuentra principalmente en alimentos de origen vegetal y en algunos tejidos animales también.
El hierro hemico (que tiene su anillo ferroporfirinico intacto) es absorbido a través del borde de cepillo en la mucosa intestinal por las células intestinales (enterocitos) después de ser digerido el alimento. Este hierro parece unirse a un receptor específico en la capa más externa del lumen para luego ser tomado por endocitosis. Después que entra al citosol, el hierro ferroso es removido enzimáticamente por el complejo ferroporfirinico. Los iones libres de hierro se combinan inmediatamente con la apoferritina hasta la forma de ferritina por la misma vía en la que los iones del hierro no hemico se combinan con la apoferritina. La ferritina es el depósito intracelular y es el transportador que está ligado al borde de cepillo en la membrana basolateral de la célula absortiva. El paso final para la absorción por el cual los iones de hierro son movilizados hacia la sangre ocurre en la membrana basolateral del enterocito, mecanismo que implica un transporte activo. Hasta este punto el hierro hem y no hem son absorbidos, (ver gráfico # 1).
El hierro se almacena en la ferritina proteína de múltiples subunidades de aprox 480kDa conteniendo un promedio de 2500 átomos de hierro en forma de hidróxido de hierro. La ferritina tiende a formar oligómeros estables. Cuando se presenta en exceso en las células de órganos de depósito, tiende a condensarse formando hemosiderina, una forma de depósito de hierro mucho menos disponible. Solo una pequeña cantidad de la reserva de hierro en el cuerpo (aprox 4 mg) está presente en forma de hierro de transporte fijado a transferrina en el plasma sanguíneo, y está desplazándose continuamente entre hierro de depósito y hierro funcional.
El metabolismo del hierro es un ciclo complejo de depósito, uso, transporte, descomposición y reutilización, (ver gráfico 2). El manejo del hierro en el cuerpo es un proceso muy dinámico. El hierro es absorbido en el intestino, transportado por la transferrina y puesto en funcionamiento en los tejidos dependientes del hierro o bien almacenado en los depósitos. El manejo del hierro en el cuerpo es un proceso de gran eficiencia donde prácticamente se reutiliza la totalidad del hierro liberado por la descomposición de la hemoglobina y otras proteínas contenedoras de hierro. Es necesario un aporte de hierro en la dieta para reemplazar al hierro perdido en las heces, orina y a través de la piel, que se aproxima a 1mg de hierro absorbido por día. Esto se corresponde bien con los requerimientos promedio de la dieta de un hombre adulto. Existen, sin embargo, condiciones fisiológicas que requieren una ingesta adicional de hierro. En la mujeres en la etapa de la reproducción debe tenerse en cuenta la perdida de hierro asociada al sangrado menstrual se reduce a cero, se requiere e todos modos hierro adicional para el feto, la placenta y la masa aumentada de glóbulos rojos de la madre. Los niños muy pequeños, niños y adolescentes requieren hierro tanto para su masa de glóbulos rojos en aumento y para su tejido corporal en crecimiento. Lo mismo se aplica a los atletas con deportes de fondo.
El metabolismo del hierro es complejo ya que este elemento está involucrado en muchos aspectos del ciclo de vida, incluyendo la diferenciación celular, la función de la línea roja, en la actividad de la mioglobina, y en la función de numerosas enzimas hem y no hem. Por estar involucrado en las reacciones redox, desempeña un rol vital en la sangre y en la respiración celular, ya que es el transporte de oxígeno y de dióxido de carbono, además de ser el componente activo de los citocromos implicados en la respiración celular y en la creación de energía ATP. El hierro tiene una función esencial en la inmunidad y en el desarrollo cognitivo del ser humano. Un adecuado consumo de hierro es vital para el normal funcionamiento del sistema inmune. El exceso o deficiencia de hierro resulta en cambios sobre la respuesta inmune. El hierro es requerido por las bacterias, en casos de exceso de hierro (especialmente cuando se suministra por vía intravenosa) incremente el riesgo a infecciones y a sepsis. En contraste con la deficiencia de hierro que afecta la respuesta humoral y la inmunidad celular. Las concentraciones de linfocitos T circulantes disminuye en individuos con una deficiencia de hierro, lo que lleva a una respuesta mitogénica desequilibrada. Igualmente las células NK (Natural Killers) disminuyen. La producción de interleukina 1 se reduce y se deprime por completo la producción de interleukina 2. El hierro a nivel cerebral cumple una función vital en las personas de cualquier edad. El hierro es el encargado de la síntesis de neurotransmisores y posiblemente de mielina.
Gráfico # 1: absorción intestinal del hierro hem y no hem.
Gráfico # 2: recirculación del hierro en el cuerpo.
La absorción del hierro hem se ve afectada solo en mínimas proporciones por algunas comidas y algunas secreciones intestinales. La proteína de la soya es uno de los inhibidores de la absorción del hierro hem. El hierro hem representa solo el 5% o hasta el 10% del hierro dietario en individuos que consumen una dieta mixta, pero la absorción es la más alta con un 25% comparado con un 5% del hierro no hem. Tres pasos preceden la absorción del hierro no hem a la circulación. Este hierro debe ser digerido totalmente y debe pasar hasta el duodeno y la porción más alta del yeyuno en forma ionizada (soluble) esto para poder cruzar la el borde de cepillo, el primer paso de la absorción. La secreción de ácido clorhídrico aumenta la solubilidad de este lo cual cambia su valencia de +3 férrico a +2 ferroso para llegar finalmente a este estado en el intestino.
La absorción de este tipo de hierro también aumenta al ingerir concomitantemente vitamina C, ya que el ácido ascórbico cumple la función reductora, esto como proceso quelador y ligante para pasar a la forma ferrosa. La eficiencia del hierro no hem (pero no del hem) es la absorción controlada por la mucosa intestinal, la cual permite que ciertas cantidades de hierro pasen hacia la sangre provenientes del reservorio citosolico de la ferritina de acuerdo a las necesidades del cuerpo. La señal del cuerpo para las células absortivas es la saturación de la transferrina o el porcentaje del hierro ligado a esta. La saturación normal de la transferrina es de 30 a 35% en individuos sanos consumidores de dietas mixtas. Un porcentaje pequeño de saturación de 15% por ejemplo, estimula a las células absortivas a transportar hierro con mayor eficiencia por la membrana basolateral. A estas bajas saturaciones más vacantes están disponibles para que la transferrina tome más hierro y lo conduzca hasta la medula ósea y a otros tejidos que lo necesitan. Este mecanismo tiene una cascada de activación agónica y antagónica ya que puede ser sobre estimulada en el caso de bajas saturaciones o inhibida parcialmente cuando hay abundancia de este mineral. El ciclo de vida de una célula absortiva es de aproximadamente 5 a 6 días. Durante este tiempo la célula que emerge de la cripta después de la división celular pasa hacia el tope de la capa epitelial y eventualmente madurara hasta su muerte en la capa más superficial. Durante el ciclo de vida de esta célula esta viene programada para tener un determinado número de receptores para la transferrina, pero estos pueden estar condicionados según las condiciones de estado nutricional para la absorción del hierro. La eficiencia en la absorción del hierro (del lumen hasta la sangre) en un adulto con valores normales de hemoglobina varia en un promedio de 5 a 15% (hem y no hem) provenientes de la alimentación normal y de los suplementos. Esta absorción puede llegar a ser del 50% en casos como la anemia, pero este nivel de absorción es poco común. Cerca del 2 al 10% del hierro no hem de los vegetales es absorbido, y del 10 al 30% del hierro hem y no hem de las fuentes animales son absorbidos.
Muchos factores afectan la absorción intestinal del hierro, especialmente de la forma no hem. La eficiencia de la absorción del hierro está determinada por la comida con la cual se mezcle la fuente del mismo. Algunas comidas contienen sustancias que optimizan y mejoran su absorción, como el caso del ácido ascórbico también llamado -factor alimenticio-. Como ya se describió anteriormente este tiene la capacidad de quelar el hierro y mantener su solubilidad en los pHs alcalinos del intestino. Al igual que mezclar la dieta con fuentes cárnicas y vegetales optimizan la taza de absorción de ambas fuentes (hem y no hem) cerca de un 5%. En otras condiciones como en la lactancia materna, la leche materna contiene lactoferrina que es altamente biodisponible y aumenta la absorción del hierro. Los infantes retiene más hierro por la leche humana que los presentes en las formulas y en la leche de vaca. Es importante limitar el uso de antiácidos para no interferir con el proceso de biodisponibilidad del hierro hem, ya que esto hace que no se lleve el cambio de valencia y no sea absorbido.
Algunas condiciones fisiológicas como el embarazo o el crecimiento están implicados en un incremento de la absorción del hierro. Mas hierro es absorbido cuando el cuerpo cursa con una deficiencia de este mineral. Esto sucede gracias a los mecanismos adaptativos que aumentan su tasa de absorción.
Alimentos ricos en fitatos inhiben la absorción del hierro, los oxalatos y los polifenoles también cumplen esa misma función al mismo tiempo que disminuyen su biodisponibilidad. El calcio es un importante inhibidor completo de la absorción del hierro, por su mecanismo de competencia por el ligando.
El hierro se encuentra en varias formas dependiendo de la forma química, principalmente en alimentos enriquecidos o fortificados. De todas las formas químicas la forma ferrosa es la más absorbida. El pirofosfato ferroso es usado frecuentemente en productos para el desayuno como los cereales ya que no le añade el color gris característico a las comidas. Este componente junto a otros como el citrato ferroso y el tartrato ferroso son muy pobremente. El hierro es usualmente suplementado en su forma elemental a la comida para bebes, pero su absorción depende del tamaño de la partícula. El incremento de la motilidad intestinal disminuye la absorción del hierro ya que se disminuye el tiempo de contacto y es rápidamente removido del lugar de absorción. Una malabsorción de la grasa que produzca esteatorrea también afecta la absorción del hierro y otros cationes.
En cuanto a su excreción el hierro solo se pierde a través de sangrados y en pequeñas cantidades por la defecación, sudor y en la exfoliación normal de la piel. La mayoría del hierro excretado en las heces es el hierro que no se pudo absorber de las fuentes alimentarias, el restante proviene de la bilis y de las células descamadas del epitelio del tracto gastrointestinal. La pérdida de hierro en la mujeres durante su periodo menstrual, es de aproximadamente 0.5mg/día. Algunas mujeres cursan con periodos mucho más caóticos y pueden llegar a perder 1.4mg/día, pero esto solo ocurre en el 5% de la población femenina mundial.
Eritrocitos y eritropoyesis
El 44% del volumen total de sangre está constituido por los eritrocitos. En cada litro de sangre normalmente hay entre 4-6X1012 células. Los glóbulos rojos toman la forma de discos bicóncavos circulares sin núcleo. Tienen un diámetro aproximado de 7.5μm y se asemejan en casi todos los aspectos principales a las gotas de líquido. Su contorno característico imparte una flexibilidad máxima a la célula lo que no le permite traspasar incluso los vasos sanguíneos más pequeños que pueden tener un diámetro de apenas 3μm. El contorno específico de los eritrocitos le confiere a la célula una relación máxima volumen/superficie de modo que permite el máximo intercambio de gas en el menor tiempo posible. Para poder lograr este contorno especifico, los glóbulos rojos pierden algunos de sus organelos celulares, básicamente, el núcleo (estación de control) y la mitocondria (generadores de energía). Los eritrocitos tienen una vida media de aproximada de 75 a 150 días con un promedio de 120 días. La función principal de los eritrocitos es el transporte de oxigeno desde los pulmones a los tejidos y de dióxido de carbono desde los tejidos de regreso a los pulmones. Su contorno característico favorece el proceso de intercambio gaseoso debido a la gran superficie. El 30% del volumen consiste de hemoglobina. Cada glóbulo rojo contiene aproximadamente 300 millones de moléculas de hemoglobina. La hemoglobina es una proteína globular que contiene hierro está compuesta por 4 cadenas polipeptidicas consistentes en 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta. Las cuatro cadenas están integradas por 146 aminoácidos cada una. La estructura tridimensional de cada una de las cadenas polipeptidicas está compuesta de ocho hélices alternando con siete segmentos helicoidales. Cada una las cuatro cadenas contiene un grupo prostético conocido como hem, que es responsable del color rojo de la sangre. La molécula hem consiste en un anillo de porfirina. En su centro se encuentra un átomo de hierro bivalente. Esta molécula hem puede combinarse reversiblemente con una molécula de oxigeno o de dióxido de carbono. Cada uno de los cuatro grupos hem en la molécula de hemoglobina puede ligarse reversiblemente a una molécula de oxígeno, resultando así en la oxigenación de la hemoglobina. El oxígeno de asocia con el hierro por transferencia de carga (coordinado a 4 átomos N en el anillo de porfirina) cuando el oxígeno se liga con una de los cuatro grupos hem dentro de la hemoglobina, la molécula cambia del estado tenso (menor afinidad por el oxígeno) al estado relajado (mayor afinidad por el oxígeno). Este cambio alostérico en la estructura tridimensional de la molécula de hemoglobina facilita la carga con oxígeno de los tres grupos hem restantes. La cantidad de oxigeno que es tomada y liberada por los glóbulos rojos depende de la presión parcial de oxígeno. La captación de oxigeno es mayor en los pulmones donde existe mayor saturación de oxígeno. En los tejidos se facilita el intercambio de oxigeno con dióxido de carbono ya que la concentración de oxigeno es baja y la de dióxido de carbono es alta.
La cantidad de glóbulos rojos en circulación se mantiene mediante el control de su formación y no por su periodo de vida. La hematopoyesis se inicia con una célula madre localizada en la medula ósea. Las células madre son pluripotenciales. Todas las células sanguíneas se derivan originalmente de esta célula, diferenciándose en linfocitos, plaquetas, granulocitos y eritrocitos. La diferenciación de las distintas líneas celulares es guiada por las hormonas y por otros factores estimulantes del crecimiento. Un mecanismo de retroalimentación controla la producción y hasta que las células no hayan madurado o hayan sido retiradas de la medula no se desarrollan nuevas células para sustituirlas. La eritropoyetina es una hormona producida en los riñones que desempeña un importante papel en la fase de desarrollo de futuros eritrocitos. Bajo el estímulo de la hormona eritropoyetina las células madre mieloides se convierten en proeritroblastos, células de gran tamaño ocupadas casi totalmente por el núcleo. Estimulados de nuevo por la eritropoyetina, los proeritroblastos se diferencian en normoblastos basófilos. El inicio de la síntesis de hemoglobina los transforma a normoblastos policromáticos. El núcleo disminuye de tamaño progresivamente y finalmente es expulsado. La célula remanente se denomina reticulocito. Estos reticulocitos permanecen entre 1 y 2 días en la medula antes de pasar a la circulación. En los dos días siguientes maduran a eritrocitos. Esta maduración comprende la perdida de RNA residual, de polisomas y parte de la membrana celular (ver gráfico # 3).
Gráfico # 3: esquema de la eritropoyesis.
El hombre adulto tiene alrededor de 5 litros de volumen sanguíneo que contiene un total de 25 x 1012 de glóbulos rojos. Dado que el número de normal de células permanece constante, nuestro cuerpo debe reemplazar 2 x 1011 eritrocitos por día. Por lo tanto la producción de glóbulos rojos es un proceso altamente dinámico. En el humano adulto sano se requieren aproximadamente 20-25mg de hierro diarios para la síntesis de hemoglobina. La mayoría del hierro proviene de la reutilización de la hemoglobina degradada de los eritrocitos fagocitados. El movimiento del hierro en el pequeño pool del hierro de transferrina es por lo tanto un proceso dinámico; donde un átomo de hierro pasa apenas de 90 minutos a dos horas en el pool de hierro transferrina.
Después de aproximadamente 120 días, el eritrocito se fagocita por la células macrófagas en el bazo y se digiere. Hay una destrucción de la hemoglobina. El hierro se liga a la transferrina. Esta libera el hierro o bien en la medula ósea donde es utilizado para la producción de nuevos glóbulos rojos en los depósitos de hierro reticuloendoteliales. La fracción globina se degrada en aminoácidos que se reciclan para la futura síntesis de proteínas. La porción hem se convierte en bilirrubina y se transporta al hígado donde se metaboliza a una forma más hídrofilica. Esta forma hídrofilica se excreta por los riñones y el hígado.
Funciones e importancia de su homeostasis
La función más importante del hierro es su habilidad de participar en las reacciones de óxido reducción del organismo. Químicamente el hierro es un elemento reactivo que puede interactuar con el oxígeno para forma intermediarios que pueden llegar a ser destructores potenciales de membranas e incluso degradar DNA. El hierro debe estar ligado a una proteína para prevenir estos efectos oxidativos-destructivos.
Déficit de hierro
La anemia por déficit de hierro está extendida por todo el mundo y es una de las patologías más frecuentes en el hombre, afectando aproximadamente al 25% de la población mundial. La anemia por déficit de hierro se define como el estado en el que los depósitos de hierro corporales son inadecuados para la homeostasis normal y por lo tanto los requerimientos de hierro exceden el suministro de hierro fisiológico. La causa más común de déficit de hierro es la pérdida de sangre gastrointestinal. Otras causas son la falta de hierro alimentario, sangrado crónico, sangrado menstrual y crecimiento rápido en niños pequeños. Las hemorragias agudas debidas a sangrado postparto, a pérdidas de sangre perioperatorias o trauma pueden llevar a la anemia grave por déficit de hierro. En pacientes con enfermedad inflamatoria crónica del intestino, como por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la absorción de hierro resulta insuficiente y si se prolonga lleva al déficit de hierro. Los pacientes presentan una variedad de signos y de síntomas dependiendo del grado de anemia, incluyendo palidez (cutánea, mucosas) y perdida de energía. Dado a que el hierro es un componente necesario en la función eritrocitaria de transporte de oxígeno a los tejidos, la disnea puede ser un problema para el paciente a medida que los valores de hemoglobina desciendan.
Epidemiologia
De acuerdo con el informe anual de salud OMS 1998, el déficit de hierro es el problema nutricional de mayor prevalencia actualmente. Dado a su impacto significativo en el desarrollo psicológico y psíquico, en el comportamiento y en el desarrollo laboral, esto constituye un problema grave de la salud pública. Globalmente hay 1.8 mil millones de personas afectadas con anemia por déficit férrico, lo que representa a un cuarto de la población mundial. La prevalencia del déficit de hierro sin anemia es aún mayor. De modo empírico, en una población dada, por cada individuo con anemia hay otro con déficit de hierro. La OMS estima la prevalencia global de déficit de hierro en 3.6 mil millones, más de la tercera parte de la población global. La prevalencia es más alta en mujeres embarazadas y en niños pequeños seguida por las mujeres en edad reproductiva.
Etiología y patogénesis
La causa de un aumento en los requerimientos de hierro que lleva al déficit férrico es la pérdida de sangre. En niños mayores, hombres y mujeres postmenopáusicas el suministro restringido de hierro alimentario es raramente la única explicación de déficit de hierro, debiendo considerarse otras causas, en particular, la pérdida de sangre. En mujeres en edad fértil. La pérdida de sangre en el periodo menstrual a menudo es responsable del aumento de las necesidades de hierro. Durante el embarazo existe una gran necesidad de suministro de hierro (aproximadamente 100mg por embarazo) que debe ser cubierta para evitar la anemia por déficit de hierro. En niños pequeños, niños adolescentes, la cantidad de hierro necesaria para el crecimiento también puede exceder el suministro disponible en la dieta y en los depósitos.
