Citomegalovirus congénito
RESUMEN
La infección por citomegalovirus (CMV) durante el periodo prenatal, perinatal y posnatal es la causa más frecuente de infección viral congénita en el mundo, presenta una prevalencia de 0.3% a 2.4% en los recién nacidos vivos, el 90% de estos neonatos son asintomáticos al nacer, el 10% restante presenta síntomas durante el periodo neonatal, tienen una alta mortalidad y un mal pronóstico presentando graves secuelas neurológicas en su desarrollo. Los pacientes asintomáticos al nacer se recomienda seguirlos durante los 6 primeros años de vida para descartar problemas neurosensoriales como la hipoacusia sensorial. El diagnóstico de la infección se puede hacer tanto en la etapa gestacional como en la perinatal. El tratamiento es basado en las medidas de soporte ya que existen pocos datos de eficacia clínica sobre el tratamiento antiviral durante el periodo neonatal.
PALABRAS CLAVES
Citomegalovirus, infección congénita, seropositividad, periodo prenatal, perinatal y posnatal.
HISTORIA
Durante los primeros años del siglo anterior, CMV fue reconocido por los cambios citopáticos que producía a nivel intracelular en las glándulas salivares, en 1956 fue aislado por primera vez en tres laboratorios distintos y fue uno de estos tres investigadores, Weller, quien le dio el nombre con el cual se le conoce actualmente (1). En 1966 se demostró que era el agente causal del síndrome mononucleósico postransfuncional y en la década del 70-80 surgió como una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes inmunosuprimidos por transplante de órganos, de medula ósea o con SIDA (2).
INTRODUCCIÓN
El CMV infecta a las personas en todas las edades, estados socioeconómicos y culturales en el mundo. Por ser un virus oportunista, representa un riesgo para ciertos grupos de pacientes como aquellos en situaciones de inmunosupresión congénita o adquirida; en recién nacidos produce un síndrome congénito que en ocasiones puede ser fatal o dejar graves secuelas en el neurodesarrollo a largo plazo, de ahí la importancia que el personal de salud conozca todos los aspectos epidemiológicos, clínicos y de diagnóstico relacionados con esta infección congénita y así se garantice una atención adecuada.
MICROBIOLOGÍA
El CMV, también conocido como herpes virus humano 5; es un virus envuelto, ADN de doble cadena, tiene 235 Kb en su genoma, pertenece a la familia Herpesviridae, son microorganismos de aproximadamente 200 nm de diámetro. Los Herpesviridae se subdividen en tres subfamilias (Alfaherpesviridae, Betaherpesviride y Gamaherpesviridae), el CMV, debido al tamaño de su genoma, su contenido de guanosina-citosina, su crecimiento lento y su efecto citomegálico, ha sido catalogado como Betaherpesviridae.
Es un virus que permanece latente en los tejidos después de la infección, no se conoce exactamente su sitio de latencia pero estudios tisulares de biopsias o autopsias han logrado aislarlo de diferentes tejidos como: endotelio, músculo liso, SNC, retina, fibroblastos y macrófagos; esta distribución tan ubicua explica porque tanto los órganos para transplante como la sangre de donantes CMV positivo puede fácilmente transmitir el virus.
EPIDEMIOLOGÍA
Es un virus de amplia distribución mundial, siendo el humano el único reservorio encontrado hasta el momento, la prevalencia de anticuerpos IgG contra el virus se incrementa con la edad, pero puede ser influenciada por la zona geográfica y el estado socioeconómico y cultural, encontrándose mayor prevalencia (80%) en los adultos de los países subdesarrollados en comparación con los adultos de países tercermundistas (40-60%). Estas diferencias son especialmente marcadas durante la infancia, datos de Suramérica y África señalan una seroprevalencia en niños preescolares del 95-100% en comparación con la seroprevalencia de países como Inglaterra o Estados Unidos en donde la seroprevalencia para este grupo de edad no sobrepasa el 20%(3).
MECANISMOS DE TRANSMISIÓN
Su diseminación en forma vertical, es decir madre a hijo durante el periodo prenatal, posnatal y perinatal; es la causa más frecuente de infección viral congénita en el mundo, presenta una prevalencia de 0.3% a 2.4% en los recién nacidos vivos (4). La infección intrauterina ocurre si durante los primeros 6 meses de embarazo hay una infección primaria siendo el peligro de infección prenatal del 30-40%, con un riesgo de 10-15% de anormalidades durante el embarazo. Si ocurre una reactivación de la infección durante el embarazo, el riesgo de infección fetal es del 0.2 al 1.8% con baja mortalidad por el efecto protector de los anticuerpos maternos.
La infección perinatal durante el parto ocurre por medio de las secreciones maternas infectadas como la orina, el flujo cervical y la saliva, se presentan en el 20-40% de los casos y aproximadamente en el 40-60% de los que son amamantados por más de un mes, esto debido a que el CMV es comúnmente excretado en la leche materna de mujeres seropositivas, el pico de mayor secreción viral se presenta entre 2 semanas a 2 meses después del parto.
La excreción viral puede persistir por varios años luego de la infección congénita, perinatal o posnatal, favoreciendo de esta manera la transmisión horizontal que ocurre por contacto directo o indirecto persona a persona. Los niños en edad preescolar pueden infectarse en la guarderías y excretar virus hasta por 13 meses en orina y 7 meses en saliva.
La transmisión sexual, gracias a las secreciones cervicouterinas y al semen, favorece la mayor prevalencia de anticuerpos en los adolescentes debido a su gran actividad sexual; se ha demostrado que individuos previamente infectados pueden ser reinfectados por otra cepa de CMV durante una relación sexual lo que indica que no hay inmunidad cruzada entre las diferentes cepas de CMV.
La transmisión nosocomial de CMV por medio de los transplantes y de las transfusiones sanguíneas tiene una frecuencia del 15-17% siendo esta cifra mayor en recién nacidos prematuros o hijos de madres seronegativas para CMV, este mecanismo de transmisión se ha asociado con una alta mortalidad en la población pediátrica.
PATOGÉNESIS
Después de infectar, el CMV utiliza las células epiteliales de la orofaringe como sitio de reproducción primaria, de allí se disemina por vía linfática a los leucocitos causando viremia e infección de órganos distantes, llegando a instalarse en glándulas salivales, riñón, pulmón, parénquima cerebral, hígado, páncreas, ojos, ganglios linfáticos, corazón, piel, huesos, genitales, esófago, intestino y placenta. El CMV al infectar las células produce un agrandamiento en ellas de hasta cuatro veces su tamaño normal (citomegalia), además de las inclusiones intranucleares, llamadas inclusiones de Cowdry A, rodeadas de un halo intranuclear que les da la característica de «ojo de búho».
La respuesta inmune celular es la más importante en el control de la infección, es por esto que la enfermedad es mucho más frecuente en individuos con la respuesta celular disminuida como lo son: el feto, neonatos prematuros, pacientes transplantados y pacientes con SIDA.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
A partir del momento de la infección por CMV, el individuo porta el virus por toda la vida y puede excretarlo en forma intermitente y por periodos prolongados en saliva, leche, heces, semen y cervix. Con baja frecuencia las manifestaciones agudas de la infección por CMV en adultos son manifestadas clínicamente en pacientes inmunocompetentes y cuando esto ocurre se presenta como un síndrome mononucleósico de difícil diferenciación de la infección por el virus de Epsten Barr.
La infección congénita es sintomática en el 10% de los neonatos infectados y se asocia con secuelas neurológicas en más de la mitad de ellos, mientras que en los neonatos asintomáticos tan solo 10-17% desarrollan secuelas neurológicas a largo plazo(5), dentro de las que se incluye retraso mental y como secuela más frecuente la hipoacusia sensorial.
Los recién nacidos sintomáticos se caracterizan por compromiso de múltiples órganos, principalmente sistema reticuloendotelial y sistema nervioso central. Las anormalidades más frecuentemente encontradas en la infección sintomática son:
- Prematuridad (34%).
- Restricción Crecimiento Intrauterino (RCIU) (50%).
- Petequias (76%).
- Púrpura (60%).
- Hepatoesplenomegalia (67%).
- Ictericia (67%).
- Compromiso neurológico como microcefalia, letargia, hipotonía (68%). La secuela sensorial más común a largo plazo en la infección congénita por CMV es la hipoacusia sensorial.
- Defectos oculares, siendo la anormalidad más común la coriorretinitis, seguida del estrabismo, la atrofia óptica, el microftalmos y las cataratas.
Otras manifestaciones son: succión pobre y defectos dentales, la neumonía intersticial se presenta en menos del 1% de los niños.
En los estudios de laboratorio puede encontrarse trombocitopenia, anemia hemolítica, aumento de proteínas en líquido cefalorraquídeo, hiperbilirrubinemia con bilirrubina directa >2 mg/dl y aumento en las transaminasas hepáticas.
La magnitud del daño prenatal es medida por la presencia de microcefalia con o sin calcificaciones cerebrales, RCIU y prematuridad.
La mortalidad para estos pacientes es de un 30%, ocurriendo la mayor parte durante el periodo neonatal, usualmente causada por falla multiorgánica, coagulación intravascular diseminada e infecciones bacterianas secundarias; la muerte durante el primer año se debe a una falla hepática progresiva y posterior a esta edad a un gran compromiso neurológico, malnutrición y neumonía aspirativa.
Los hallazgos más comunes encontrados a largo plazo en neonatos con infección asintomática durante el periodo neonatal son: retardo en el desarrollo psicomotor, microcefalia, hipoacusia sensorial y defectos motores como diplejía espástica o cuadriplejía; estas anormalidades usualmente aparecen durante los dos primeros años de vida.
En niños asintomáticos al nacer se recomienda el seguimiento audiológico y oftalmológico durante los primeros 6 años de vida.
DIÁGNOSTICO
El diagnostico de infección por CMV requiere de la confirmación por el laboratorio, no se hace solo con los hallazgos clínicos porque la mayoría de las infecciones son asintomáticas.
El diagnóstico de la infección por CMV se puede hacer de manera prenatal por medio de la confirmación de la seroconversión materna de negativa a positiva junto con la presencia de anticuerpos IgM; por PCR de amniocentesis en la semana 21-22 de gestación, más cultivo virológico positivo y examen de ultrasonografía.
La infección adquirida in útero se define por el aislamiento del virus en la orina o en la garganta en las tres primeras semanas de vida; luego de este tiempo los cultivos positivos pueden ser debidos no solo a una infección congénita, sino también a una infección perinatal o posnatal, es decir, el diagnostico de infección congénita por CMV debe realizarse durante las tres primeras semanas de vida ya que si este se realiza más allá de los 21 días es difícil confirmar que se trate de una infección congénita.
En el análisis de la sangre de cordón se debe buscar IgG, su ausencia descarta una infección congénita pero su presencia indica una transferencia pasiva de anticuerpos de la madre o una infección congénita, el diagnostico se confirma si el título de anticuerpos IgG del neonato es mayor en comparación con el título de anticuerpos maternos o si hay presencia de IgM en sangre de cordón.
Si el título de anticuerpos IgG disminuye o desaparece en los primeros meses de vida se trata de una transferencia pasiva de anticuerpos, pero si persisten o aumentan puede tratarse de una infección adquirida perinatalmente.
Se deben realizar pruebas diagnósticas para CMV en las siguientes situaciones:
- Recién nacido (RN) con RCIU.
- RN con microcefalia.
- Presencia de calcificaciones cerebrales.
- Prematuros con hepatoesplenomegalia.
Las ayudas diagnosticas más utilizadas son: rayos X de cráneo, TAC cerebral y ecografía hepatobiliar.
El diagnóstico diferencial debe hacerse con: síndrome de rubéola congénita, toxoplasmosis congénita, sífilis congénita e infecciones neonatales por virus del herpes simple.
TRATAMIENTO
El único agente antiviral para la infección para el CMV, utilizado en el recién nacido, es el Ganciclovir, el cual fue aprobado en el año de 1989. Es un agente viroestático, suprime la infección por CMV pero no produce curación. En la actualidad es utilizado en dosis de 6 mg/kg cada 12 horas por vía IV durante 42 días en neonatos con infección por CMV sintomática.
El tratamiento de soporte para contrarrestar las fallas orgánicas y la estimulación precoz en el lactante son medidas de más importancia que la terapia antiviral.
PREVENCIÓN
- Uso de productos sanguíneos seronegativos y la selección de donantes seronegativos para CMV.
- En RN seronegativos la alimentación con leche de mujeres seronegativas.
- La realización de mediciones serológicos de anticuerpos en la mujeres de edad fértil y si son seronegativas deben tomar medidas de higiene cuando estén en contacto con niños.
La vacuna recombínate humana para mujeres en riesgo de adquirir la enfermedad durante el embarazo está en fase de evaluación.
NOTAS
- Griffiths P. Cytomegalovirus. En: Zuckerman A, Banatvala J, Pattison J. Principles and practice Clinical Virology. Fourth Edition. Jhon Wiley & Sons Ltd. 2000. p 97-116.
- Bedoya V. Citomegalovirus. En: Correa J, Gómez J. F, Posada R. Fundamentos de Pediatría, tomo II. Segunda Edición. Medellín. CIB. 1999. p 699-706.
- Stagno S, Brito W. Cytomegalovirus Infections. En: Remington J, Klein J. Infections Diseases of the Fetus and Newborn Infant. Sixth Edition. ELSEVIER saunders. 2006. p 739-782.
- Sandoval C, C. Infecciones Intrauterinas. En: Temas Selectos en Pediatría. Segunda Edición. Bucaramanga. UIS. 2005. p 79-102.
- Gandhi M, Khanna R. Human cytomegalovirus: Clinical Aspects, Immune Regulation, and Emerging Treatments. Lancet Infect Dis. 2004; 4: 725-38.
