El síndrome de Lynch tiene dificultades para su diagnóstico debido a la ausencia de signos o síntomas clínicos. Por esta razón la historia familiar y la elaboración de árboles genealógicos en pacientes con antecedentes familiares de neoplasias, son la clave para la «detección individualizada», especialmente cuando hay historia familiar de cáncer en menores de 40 años.
La información del árbol genealógico debe ser detallada acerca de todos los tumores y la edad de diagnóstico de cada uno de ellos, idealmente con certificación histológica de los tumores y paternidad bien establecida.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Enfermedad de Crohn
Inicialmente se pensaba que esta enfermedad afectaba con exclusividad al íleon terminal; de ahí que recibiera el nombre de ileítis terminal. El reconocimiento de que puede afectar a segmentos nítidamente delimitados de intestino que alternan con áreas normales (saltos), dio origen al nombre de enteritis regional. La afectación predominante del colon se denominó colitis granulomatosa. En la actualidad, se sabe que la enfermedad puede aparecer en cualquier región del aparato digestivo y que produce también manifestaciones generales; todo ello hace preferible recurrir al nombre eponímico de enfermedad de Crohn. En los casos completamente desarrollados la enfermedad se caracteriza anatomopatológicamente por:
- Una afectación nítidamente delimitada y típicamente transmural del intestino por un proceso inflamatorio con lesión de la mucosa
- Presencia de granulomas no caseificantes
- Formación de fisuras y fístulas
Colitis ulcerativa
La colitis ulcerativa es una enfermedad ulceroinflamatoria limitada al colon y que solo afecta a la mucosa y a la submocosa, salvo en los casos más graves. Al contrario de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa se extiende de forma continua en sentido proximal a partir del recto. No existen granulomas bien conformados. Al igual que sucede con la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa es un transtorno generalizado que, en algunos pacientes, se asocia a poliartritis migratoria, sacroileitis, espondilitis anquilosante, uveitis, afectación hepática (pericolangitis y colangitis esclerosante primaria) y lesiones cutáneas.
En los países desarrollados del mundo occidental, donde el cáncer de colon y recto tienen una alta frecuencia, se acepta el concepto de que los pacientes con colitis ulcerativa crónica tienen mayor posibilidad de presentar cáncer.
El conocimiento de la historia natural de la colitis ulcerativa, la familiaridad con las diferentes etapas clínicas, el seguimiento clínico, radiológico y endoscópico metódico, así como la presencia de cambios displásicos, asociados o no a una lesión macroscópica, son la clave para que el médico responsable identifique precozmente el comienzo de desarrollo de cáncer colorrectal en pacientes con colitis ulcerativa crónica.
Los pacientes con colitis ulcerativa crónica presentan factores de riesgo y predisposición al desarrollo de cáncer colorrectal, estos a su vez están determinados por:
Cronicidad: El riesgo de presentar cáncer colorrectal es mayor en los pacientes con colitis ulcerativa solamente después de ocho a diez años de padecer la enfermedad. En los grupos de edad entre los 60 y 75 años el riesgo es nueve veces mayor al esperado en la población en general, 31 veces mayor que el de las personas entre los 40 y 59 años de edad y 370 veces mayor que lo esperado entre los 20 y 39 años. El riesgo relativo en una población de edad y sexo iguales es por lo menos 20 veces el de una colitis extensa después de diez años de padecer la enfermedad.
Extensión: El concepto de extensión universal de la enfermedad se refiere a la evidencia radiológica y endoscópica de la enfermedad, en todas las porciones del colon y recto con comprobación histopatológica. Existen diferencias medibles en el nivel de riesgo, si el colon involucrado corresponde a una porción limitada de intestino, no se excluye la posibilidad de desarrollo de una neoplasia. Sin embargo, existe una incidencia sumamente baja en los pacientes que sólo padecen proctitis.
En una revisión de más de 1.200 pacientes en la Clínica Cleveland, el riesgo acumulativo fue significativamente alto sólo para pacientes con pancolitis. Los pacientes afectados con proctitis parecen tener el mismo riesgo que la población en general, aunque hay que recordar que el primer informe postulando una posible asociación fue un caso de carcinoma de recto asociado con colitis ulcerativa, publicado por Crohn y Rosemberg en 1925.
Cambios displásicos: El hallazgo de cambios displásicos en las biopsias de seguimiento obtenidas endoscópicamente es el factor de riesgo predictivo más importante para el desarrollo consecuente de cáncer colorrectal en pacientes con colitis ulcerativa crónica. Aunque el concepto de displasia como precursor hipotético de cáncer en colitis ulcerativa crónica fue mencionado por Warren y Sommers en 1949, sólo hasta 1967 Morson y Pang señalaron que la displasia es un estado premaligno, con frecuencia disperso y que ocurre en mucosa macroscópicamente normal.
En el pasado se emplearon muchos términos como connotación de displasia: precáncer, alteración precancerosa, epitelio adenomatoso y atipia celular. En 1983, un panel de patólogos estandarizó y clasificó los criterios de displasia en la enfermedad inflamatoria intestinal, ellos definieron la displasia como «una inequívoca alteración neoplásica en el epitelio del colon». El criterio actual es el de displasia de alto o bajo grado, que dependerá del predominio que tengan los diferentes cambios histopatológicos.
ETIOPATOGENIA
Las hipótesis principales hacia su etiología se han derivado de diferentes observaciones epidemiológicas en diferentes grupos poblacionales, y han sido reportadas en la literatura haciendo evidentes diferencias importantes en su incidencia en relación con la edad, sexo, grupos étnicos, tendencia familiar y grupos socio-económicos entre diferentes latitudes y en una población dada.
En la literatura actual se hace referencia a teorías involucradas en la génesis del cáncer colorrectal: por un lado la teoría inglesa de Morson, como teoría evolutiva de los pólipos, demostrando la secuencia adenoma-carcinoma; y por otro lado, la teoría japonesa de Nakamura, que hace referencia al carcinoma de novo, que es la teoría de la histogénesis del cáncer colo-rectal inducida mediante los índices de atipia.
Como se mencionó anteriormente los factores dietarios están involucrados en la etiopatogenia del cáncer colo-rectal: el doctor Dennis Burkitt demostró desde 1968 en África, cómo el alto consumo de fibra vegetal lleva a una menor incidencia del cáncer colo-rectal.
El alto consumo de fibra vegetal lleva a dos mecanismos protectores:
Mecanismo protector mecánico
El mayor volumen y peso de las heces conlleva un aumento en la frecuencia del hábito intestinal, lo cual se traduce en dos efectos:
- Disminución del tránsito colónico de las heces
- Dilución y menor contacto de los elementos carcinogenéticos con la mucosa del colon.
Mecanismo protector bioquímico
El aumento en el volumen de la materia fecal implica una proliferación bacteriana aumentada, con alteración del metabolismo energético y disminución de la hidroxilación de los ácidos biliares; con una mayor producción de H2, metano, CO2 y ácidos grasos de cadena corta.
Hay otros factores dietarios adicionales muy discutidos en la literatura, que son motivo de estudios y de perspectivas futuras:
Agentes protectores: calcio, selenio, vitaminas A C y D, inhibidores vegetales naturales como el indol y las proteasas. También la aspirina está involucrada como un agente protector.
Agentes agravantes: el alcohol y sus productos mutágenos secundarios, alimentos conservados. El aumento de la ingesta de grasa lleva a un mayor metabolismo y producción de ácidos biliares secundarios. Estos ácidos biliares secundarios se presentan como «oncoestimuladores».
La 1,2 dimetilhidracina que es un potente carcinógeno, aumenta su capacidad de formación tumoral, al aumentarse la concentración de ácidos biliares secundarios en las heces de ratas.
BASES MOLECULARES DE LA CARCINOGÉNESIS COLORRECTAL
Existen 3 mecanismos bien definidos que contribuyen en la carcinogénesis del cáncer colorrectal:
- La activación de oncogenes o sobreexpresión de protooncogenes
- La pérdida de genes supresores
- Los genes mutados con DNA anormal
Los oncogenes, o genes causantes del cáncer, derivan de los protooncogenes, genes celulares que estimulan el crecimiento y la diferenciación normales; a los primeros como promotores del proceso maligno se les han asignado múltiples funciones como:
- Factores de crecimiento
- Receptores de los factores de crecimiento
- Proteínas de transducción de señales
- Cinasas de proteínas
- Activadores transcripcionales
Los protooncogenes son genes normales, que pueden ser activados a oncogenes, promoviendo la transformación maligna, por cualquiera de estos tres mecanismos:
- Mutaciones puntuales
- Reordenamiento cromósomico
- Amplificación de genes
Los genes supresores o antioncogenes actúan como frenadores, inhibidores o supresores del proceso carcinogénico; son de 2 tipos: recesivos y dominantes. Eventualmente la acción de una proteína podría inactivarlos, y de esta manera permitir el crecimiento y la proliferación celular, y por consiguiente la aparición de cáncer.
Existen diferentes mecanismos por los cuales los genes supresores del cáncer pueden ser inactivados; entre estos se encuentran: la pérdida de genes supresores, las mutaciones puntuales y la hipometilación del DNA.
La ocurrencia de una simple anormalidad molecular sola no es suficiente para la transformación maligna. Desde que en 1987, Bert Vogelstein y colaboradores publicaron sus descripciones sobre las anormalidades en los genes supresores y los oncogenes envueltos en la carcinogénesis del cáncer colorrectal, se abrió otro panorama en la historia natural de esta enfermedad.
En 1990, Fearon ER y Volgelstein describieron y publicaron el «Modelo genético de la oncogenia colorrectal». Se propuso en ese modelo como en la poliposis adenomatosa familiar (PAF), la delección parcial hereditaria del brazo largo del cromosoma 5, resulto ser un regulador negativo de la proliferación del epitelio del colon. En personas sin PAF, el efecto de la delección puede ser igual.
El segundo fenómeno es la estimulación del epitelio proliferante anormal hasta llegar a ser tejido adenomatoso, lo cual dependerá de las mutaciones en el gen ras de los cromosomas 12 o 18. Finalmente la formación del carcinoma como tal involucra la pérdida del gen p53 en el cromosoma 17.
Desde 1985 Knudson expresó dos hipótesis concluyentes sobre la carcinogenésis colorrectal:
- La progresión de los cambios genéticos en la carcinogénesis colorrectal es compleja
- Se necesita algo más que un solo hecho genético para que ocurra o surja el cáncer.
SIGNOS Y SÍNTOMAS
Por desgracia, muchos de los signos y síntomas de cáncer colorrectal son inespecíficos. En teoría, los pacientes se identificarán como portadores de la enfermedad mientras sean asintomáticos. De hecho, cuando aparecen los síntomas el pronóstico ya ha empeorado de manera importante; el pronóstico temprano dentro del periodo síntomático no necesariamente mejora la supervivencia.
Cáncer de colon derecho
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Es típico encontrar que las lesiones malignas del colon derecho crezcan como masas abultadas, fungosas, que se proyectan dentro de la luz del intestino. Estas lesiones, por lo común, son causa de anemia importante, debido a que una amplia superficie del intestino tiende a sangrar con libertad. Con frecuencia, el paciente no se da cuenta de la pérdida sanguínea debido a que se encuentra mezclada con las heces fecales. Los carcinomas del lado derecho tienden a asociarse con dolor abdominal sordo y vago, y muy difícil de localizar. La tercera parte de los pacientes se presenta con masas abdominales palpables, lo cual es un reflejo de la insuficiencia de los síntomas tempranos en este tipo de lesiones. Es importante destacar que en las neoplasias malignas de colon derecho, se presentan paralelamente síntomas constitucionales que terminan por definir el cuadro clínico.
Cáncer de colon izquierdo
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El carcinoma de colon izquierdo tiende a crecer de manera anular y la luz intestinal se afecta poco a poco, dando lugar a obstrucción progresiva. Los síntomas de obstrucción se presentan más en las lesiones del lado izquierdo debido a su patrón de crecimiento. Junto con el contenido intraluminal, que en este lado es más sólido. Los síntomas típicos incluyen estreñimiento, diarrea, o períodos alternativos de cada uno de estos síntomas. Puede haber deposiciones de teñidas de sangre roja. Otros síntomas obstructivos incluyen dolor cólico abdominal, con o sin cambios en el calibre de las heces. Aunque es menos frecuente la obstrucción completa del intestino grueso debido a cáncer de colon, se observa en más de la mitad de los pacientes. Es básico llevar a efecto la investigación en cualquier cambio de hábitos intestinales en adultos mayores de 35 años.
