Picnodisostosis
Etimológicamente la palabra picnodisostosis proviene del griego pyknos= denso y Dysostosis = formación anormal de hueso también llamada enfermedad de Toulouse Lautrec o osteopetrosis acroosteolítica. Esta enfermedad lisosomal extremadamente rara, descrita por los médicos franceses Maroteaux y Lamy en 1962, es causada por déficit de la enzima catepsina K presente en los osteoclastos.
LOCUS:
El defecto se localiza en el cromosoma 1, locus 1q21, que se expresa con la deficiencia de la enzima, encargada de degradar el colágeno tipo I, tipo II, osteopontina y osteonectina en un ph bajo. La alteración es debida a un cambio estructural en un péptido de la catepsina. Su presencia selectiva en los osteoclastos sugiere que la catepsina K juega un importante rol en la resorción de hueso, lo cual la hace un blanco potencial para la intervención terapéutica de enfermedades que involucren perdida excesiva de hueso.
En un estudio hecho por Fujita et col. la mutación del gen de la catepsina se detectó en todos los pacientes con picnodisostosis que fueron estudiados. Uno de los pacientes tenía una sustitución de C por T en el nucleótido 935 lo que implica una sustitución de Ala por Val en el residuo 277 (A277V). Otros estudios reportaron la sustitución de Ala por Gln debido a la transición de C a A en la misma posición, lo cual sugiere que punto de mutación es el nucleótido 935. En el mismo estudio se encontró que la transición de T por C en el nucleótido 131 lo que genera el cambio de Leu por Pro en el residuo 9, esto genera a disrupción del núcleo hidrófobico en un único péptido.
Para entender mejor esta enfermedad es necesario comprender la fisiología del osteoclasto:
La unión de los osteoclastos al hueso es facilitada por podosomas que contienen filamentos de actina e integrina αv β3 . Para lograr la acidificación de la laguna de resorción y empezar el proceso de desmineralización, la anhidrasa carbónica II genera un protón y bicarbonato provenientes de dióxido de carbono y el agua. El protón es activamente transportado a través de la membrana del borde rugoso por medio de la acción de la vacuola específica de los osteoclastos (H+-ATPasa o bomba de protones). Los canales de cloro junto con la bomba de protones facilitan el balance de carga de iones a través de la membrana. Finalmente, el exceso de bicarbonato es removido a través de la membrana basolateral por intercambio pasivo con el cloro. La matriz orgánica del hueso es removida por acción enzimática, lugar en el cual la catepsina K posee un rol importante.
La catepsina K es la proteasa de cisteína que más se expresa en los osteoclastos y la encargada de la degradación de la matriz de proteína. Está conformada por 215 aminoácidos (23495 Da) La deficiencia de catepsina K se caracteriza por osteoclastos diferenciados que desmineralizan el hueso, pero son incapaces de remover la matriz orgánica (matriz de colágeno). Debido a esta disfunción osteoclastica hay una disminución de la resorción de hueso, lo que resulta en un incremento neto en la masa de este. Este engrosamiento refleja la disminución de remodelamiento óseo. La estructura trabecular se aprecia desordenada con un pobre alineamiento de los cristales de mineral en el eje longitudinal de las fibras de colágeno. De aquí que resulta un fenotipo osteoesclerótico, caracterizado por aumento de la densidad del hueso y un exceso de trabeculación del espacio medular, esto refleja una falta de adaptación a las demandas mecánicas lo que contribuye a la fragilidad ósea que expresan estos pacientes.
Histológicamente los osteoclastos contienen grandes vacuolas citoplasmicas con colágeno no digerido, y debido a la falta de actividad proteolítica ellas forman “flequillos” de matriz desmineralizada en la superficie del hueso.
La degradación de la matriz orgánica es un paso crucial para promover la aposición de hueso nuevo.
Característicamente en la picnodisostosis la resorción es deficiente pero no completamente inhibida. De hecho parece ser que una vía bioquímica alternativa no osteoclastica se encarga también de la degradación de la matriz de hueso.
Cuando la activad de la catepsina K está ausente, las células de revestimiento de hueso que tienen actividad de metaloproteinasa en su matriz entra en la resorción lacunar y degrada los residuos desmineralizados de colágeno de los osteoclastos, sin embargo se sabe que solo la catepsina K es capaz de convertir el colágeno en pequeños péptidos.
El daño en la degradación de la matriz de hueso debido a la deficiencia de catepsina K puede contribuir a alteraciones en la función de los osteoblastos y la formación de hueso lo cual aumenta el fenotipo osteoesclerótico.
A pesar del incremento en la masa ósea, los pacientes con picnodisostosis poseen huesos frágiles, lo que aumenta la incidencia de fracturas patológicas.
CARACTERISTICAS CLINICAS
MANIFESTACIONES CRANEOFACIALES
Se observa megancefales a causa del abombamiento occipital y frontal, braquicefalia, persistencia de fontanela anterior, huesos wormianos, nariz pominente exoftalmos, esclerotidas azules, huesos faciales y senos paranasales hipoplasicos, ángulo mandibular obtuso y osteomielitis maxilar y mandibular.
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS
Osteoclerosis y genu valgum causa que sus extremidades sean cortas y la estatura máxima adulta vaya de 134 a152 cm. El tronco no es corto pero frecuentemente presentan pectum excavatum, claviculas hipoplasicas, cifosis, escoliosis. La pelvis muestra coxa valga y acetabula. Las manos y los pies tienen falanges terminales con puntas redondeadas y uñas aplanadas. Debido a las anomalías como retrognatia y glosoptosis en relación con la alteración del ángulo mandíbularse pueden presentar trastornos respiratorios en los lactantes como accesos disneicos, infecciones, estridor e incluso insuficiencia respiratoria y cardiaca.
MANIFESTACIONES ORALES
Paladar ojival con un surco generalmente medio pero sin comunicación a las fosas nasales, paladar blando alargado con úvula de implantación baja, apiñamiento, erupción prematura o retardada, persistencia de dientes deciduos, hipoplasia del esmalte, periodontitis, dismorfismo dental, hipodoncia y caries.
Radiográficamente se observa evidencia de múltiples fracturas transversales la acrosteolisis lisis o reabsorción de las falanges dístales es un signo radiográfico común.
Se debe hacer un diagnóstico diferencial con osteopetrosis, cuya alteración funcional se presenta en los osteoclastos debido a la ausencia de una oncoproteína del gene c-fos esencial para la diferenciación de los osteoclastos.
BIBLIOGRAFÍA
- Revista Odontológica Mexicana Vol. 9, Núm. 2 Junio 2005
- Soluble cathepsin K: A novel marker for the prediction of nontraumatic fractures?.GEROLD HOLZER, HELGE NOSKE, THOMAS LANG, LUKAS HOLZER, and ULRIKE WILLINGER
- Decreased Bone Turnover and Deterioration of Bone Structure in Two Cases of Pycnodysostosis Nadja Fratzl-Zelman, Angelika Valenta, Paul Roschger, Alexander Nader, Bruce D. Gelb, Peter Fratzl and Klaus Klaushofer The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 89, No. 4 1538-1547
- Cysteine cathepsins: multifunctional enzymes in cancer Mona Mostafa Mohamed and Bonnie F. Sloane NATURE REWIES OCTOBER 2006 VOLUME 6
